Dienstag, 29. Juli 2014

Für Fachärzte

Kastrationsresistentes Prostata-Ca nur scheinbar hormonrefraktär

Kastrationsresistentes Prostata-Ca nur scheinbar hormonrefraktär

03.10.2011
Von: Manuela Arand, Foto: thinkstock
Artikel Nummer: 18241
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Kastrationsresistentes Prostata-Ca nur scheinbar hormonrefraktär

Extragonadale Androgensynthese treibt die Tumorprogression voran. Nun sind neue antiandrogene Therapiekonzepte gefragt, die auch außerhalb der Gonaden wirken.


Obwohl die meisten Patienten mit Prostatakarzinom initial von der antiandrogenen Therapie profitieren, kommt es oft nach wenigen Jahren zum Progress. Die Ursache dürfte zumindest teilweise in einer extragonadalen Androgenproduktion zu suchen sein, wahrscheinlich sogar im Tumor selbst. Neue antiandrogene Therapiekonzepte sind gefragt, die nicht nur auf die Gonaden zielen.

Überlebenszeiten von bis zu fünf Jahren - ein deutlicher Fortschritt

Der klinische Verlauf des metastasierten kastrationsresistenten Prostatakarzinoms hat sich in den letzten Jahren deutlich verbessert – wegen der früheren Diagnose und geänderter Therapiestrategien. Überlebenszeiten von fünf Jahren und mehr sind keine Seltenheit. Dennoch gibt es offenbar Escape-Mechanismen, mit denen der Tumor den Androgenentzug zu umgehen vermag.  Ein solcher Mechanismus ist die Überexpression von Cytochrom-P-450x17 (CYP17), einem Schlüsselenzym der extragonadalen Androgenbiosynthese, die in Nebennieren, Prostata und den Tumorzellen stattfindet.

Mit Ketoconazol, einem nicht selektiven Hemmstoff von CYP17, konnten bereits moderate Erfolge beim kastrationsresistenten Prostatakarzinom verbucht werden, allerdings um den Preis relevanter Nebenwirkungen. Mit Abirateronacetat wurde nun ein selektiver und besser verträglicher CYP17-Inhibitor entwickelt.

Abirateronacetat verringert das Sterberisiko um ein Drittel

Die orale Substanz senkt die Androgenspiegel im Plasma auf 1 bis 2 ng/ml und damit deutlich unter die bisher geltende Kastrationsschwelle von 20 ng/ml, die damit auch infrage gestellt wird. In einer Phase-III-Studie, die letztlich zur US-Zulassung von Abirateronacetat geführt hat, verringerte die Substanz das Sterberisiko von Patienten mit kastrationsresistentem Prostatakarzinom um ein Drittel.

Diese Studie lieferte letztlich auch den „Proof of principle“, dass auch der scheinbar hormonrefraktäre Prostatakrebs weiterhin androgensensibel und eine weitere und stärkere Unterdrückung der Androgensynthese sinnvoll ist, nachdem es zum Progress gekommen ist. Abirateronacetat reiht sich damit in die – überschaubare – Reihe der Wirkstoffe ein, die die Prognose von Patienten mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakarzinom zu verbessern vermag.

„Unser Wissen über die biologischen Mechanismen der Tumorprogression beim metastasierten Prostatakarzinom hat ein Niveau erreicht, auf dem die Entwicklung neuer, zielgerichteter Therapieansätze das Leben der Patienten weiter verlängern dürfte“, meinen Dr. Antonarakis und Kollegen. Allerdings dürfte es schwieriger werden, solche Überlebensvorteile zu erreichen und zu demonstrieren.

Abirateronacetat punktet bei allen relevanten Parametern

In einer randomisierten Doppelblindstudie wurde der orale CYP17-Inhibitor Abirateronacetat bei 1195 Patienten mit kastrationsresistentem Prostatakarzinom untersucht, die auf Docetaxel nicht mehr ansprachen. Zwei Drittel der Patienten erhielten zweimal täglich Prednison 5 mg plus Abirateronacetat 1000 mg, ein Drittel Prednison und Placebo. Das mediane Follow-up betrug 12,8 Monate.
Beim primären Endpunkt, dem Gesamtüberleben, schnitt die Gruppe mit Abirateronacetat mit 14,8 Monaten signifikant besser ab als die Placebogruppe mit 10,9 Monaten (relative Risikoreduktion 34 %, p < 0,001). Auch bei allen sekundären Endpunkten wie der Zeit bis zur PSA-Progression (10,2 vs. 6,6 Monaten), dem progressionsfreien Überleben (5,6 vs. 3,6 Monaten), der PSA-Responserate (29 vs. 6 %) und der objektiven Response anhand RECIST-Kriterien (14 vs. 3 %) lag die mit Abirateronacetat behandelte Gruppe eindeutig vorn.
Abirateronacetat erwies sich als gut verträglich, nebenwirkungsbedingte Therapieabbrüche kamen nicht häufiger vor als unter Placebo. Bei den substanzspezifischen unerwünschten Wirkungen dominierten – vom Wirkmechanismus her zu erwarten – mineralokortikoide Effekte wie Wasserretention, Ödeme, Hypokaliämie und Hypertonie. 



Quelle: Dr. Emmanuel Antonarakis und Kollegen, Johns Hopkins Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center, Baltimore, USA, de Bono JS et al., NEJM 2011; 364: 1995–2005 Antonarakis ES et al., NEJM 2011; 364: 2055–2058

 

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