Alpha-1-Antitrypsin und sein Mangel – von Pathophysiologie bis Therapiestrategie

Autor: Friederike Klein

Bei schwerem AAT-Defizit sind sechsmonatige bis jährliche Kontrollen nötig. Bei schwerem AAT-Defizit sind sechsmonatige bis jährliche Kontrollen nötig. © DmytroKozak – stock.adobe.com

Alpha-1-Antitrypsin assoziiert man in der Regel mit seinem Defizit und den daraus resultierenden Konsequenzen. Aus dem Blick geraten da schnell die positiven Eigenschaften des Enzyms. Womöglich lässt es sich sogar bei diversen Indikationen therapeutisch nutzen.

Beim gesunden Menschen liegt das Gen für Alpha-1-Antitrypsin (AAT), SERPINA1, in Form zweier M-Allele (Wildtyp) vor. Es gibt jedoch viele verschiedene Mutationen, die mehr oder weniger zu schwerem AAT-Mangel führen und unterschiedliche Konsequenzen haben.

Menschen mit zwei funktionslosen Null-Varianten fehlt das Enzym völlig. Bei dem häufiger vorkommenden Z-Allel, das homozygot mit einem schweren AAT-Mangel assoziiert ist, wurde die Aminosäure Glutamat an Position 342 des Peptids durch Lysin ersetzt. Dagegen ist ein S-Allel (Austausch von Glut­amin gegen Valin an Position 264) mit einer milden Form assoziiert, es kommt aber nur auf der iberischen Halbinsel häufig vor, berichten der Privatdozent Dr. Pavel Strnad von der Klinik für Innere Medizin II der Universitätsklinik Aachen und seine Kollegen aus Dublin und London.

Rauchstopp für jeden Betroffenen unabdingbar

AAT ist ein hauptsächlich in der Leber gebildeter Serin-Protease-Inhibitor. Kommt nicht ausreichend AAT im Lungengewebe an, beginnt die Granulozyten-Elastase sowohl strukturelle Lungenproteine als auch Immunproteine zu spalten – ein Effekt, der durch Rauchen verstärkt wird. Mit dem Rauchen aufzuhören, ist daher bei allen Varianten des AAT-Defizits essenziell, betonen die Autoren.

Nach dem AAT-Mangel suchen

Als klassische Zeichen des Alpha-1-Antitrypsinmangels gelten gemeinhin die früh beginnende obstruktive Lungenerkrankung bei moderatem Zigarettenkonsum und das panacinäre Emphysem vor allem in den unteren Lungenlappen. Wer sich allerdings strikt an diese Kriterien hält, wird die Erkrankung gar nicht oder zu spät erkennen, warnen die Reviewautoren. Bis zu 37% der Menschem mit schwerem AAT-Defizit hätten vor allem eine Beteiligung der Oberlappen mit radiologisch erkennbaren Bronchiektasien.

Dr. Strnad und Kollegen empfehlen, bei Verwandten ersten Grades von Patienten mit AAT-Mangel nach einem AAT-Mangel zu suchen. Gleiches gilt bei Patienten mit:

  • COPD,
  • Lebererkrankungen,
  • schlecht kontrolliertem Asthma,
  • Bronchiektasen
  • anderen assoziierten Krankheiten wie c-ANCA-Vaskulitis und Pannikulitis.

Bestimmt werden die AAT-Spiegel im Serum und parallel die CRP-Werte, um eine infektionsbedingte Erhöhung auszuschließen. Ein AAT-Serumspiegel von ≥ 1,1 g/l bei normalem CRP-Wert ist normal. Liegt die Konzentration < 1,1 g AAT/l oder besteht der klinische Verdacht auf einen AAT-Mangel, sollte eine Phäno- oder Genotypisierung folgen, in unklaren Fällen ggf. eine Gensequenzierung.

Schon bei Menschen mit der heterozygoten M/Z- oder S/Z-Variante, die rauchen, kommt eine frühe COPD überzufällig häufig vor. Nichtraucher mit dieser genetischen Ausstattung haben dagegen kein erhöhtes Risiko, eine Lungenerkrankung zu entwickeln.

Ausgelöste COPD standardmäßig behandeln

Für Z-Homozygote sind Emphysem- und COPD-Gefahr deutlich erhöht. Die Odds Ratios liegen bei 28 bzw. 4,8. Wird wie bei vorhandenen Null-Allelen der Inhibitor überhaupt nicht gebildet, ist das Risiko eines Lungenschadens am höchsten.

Leberfibrose durch AAT-Polymerstau

Menschen mit genetisch bedingtem schwerem AAT-Mangel können zwar das AAT im endoplasmatischen Retikulum (ER) der Hepatozyten bilden, es wird aber zu 70 % direkt wieder abgebaut. Nur etwa 15 % wird sezerniert. Der Rest bildet Polymere, lagert sich zum Großteil im ER an und sorgt für proteotoxischen Stress. Dies kann u.a. neonatale Zirrhosen auslösen und führt bei jedem dritten Patienten im Erwachsenenalter zu einer deutlichen Leberfibrose. Die Inklusionen in den Leberzellen ergeben in der PAS-Reaktion das charakteristische histologische Bild.

Eine Behandlung abseits von Alkoholverzicht und dem Erhalt eines gesunden BMI gibt es bisher nicht. Im fortgeschrittenen Stadium bleibt nur eine Transplantation. Übrigens: Träger von zwei Null-Allelen haben zwar das höchste Lungenrisiko, aber die Leberbeteiligung fällt bei ihnen weg (keinerlei Proteinproduktion).

Ist der AAT-Mangel lege artis dia­gnostiziert, werden Patienten mit schwerem Defizit (ZZ-, ZNull- und NullBull-Genotyp) regelmäßig mittels Spirometrie, Diffusionskapazitätstest, 6-Minuten-Gehtest und Fragebogen zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität kontrolliert – zumindest im ersten Jahr alle sechs Monate, dann einmal jährlich. Bei leichteren Formen kann die Betreuung auch weniger rigoros erfolgen, insbesondere bei Nicht­rauchern.

Die durch den AAT-Mangel ausgelöste COPD wird standardmäßig behandelt. Zudem kann in schweren Fällen aus humanem Plasma gewonnenes AAT per infusionem zugeführt werden. Präklinische und klinische Studien zu verschiedenen gentechnischen Ansätzen bzw. Eingriffen in Synthese und Abbau laufen.

Die Erforschung des Gendefekts hat tiefere Einblicke in die Physio­logie des Inhibitors ermöglicht. Aufgund der antientzündlichen und protektiven Eigenschaften von AAT erscheint sein Einsatz in der Transplantationsmedizin denkbar, schreiben Dr. Strnad und seine Kollegen. Im Tiermodell konnte AAT den Schaden durch eine verschlechterte Nieren- oder Lungenperfusion abmildern und die Funktion von Transplantaten in Maus und Schwein länger erhalten. Somit böten Mutationen, die nicht mit einem Defizit verbunden sind, sogar einen Vorteil, heben die Autoren hervor. Beispielsweise sei eine indirekte Verstärkung der Immunantwort auf invasive Atemwegs- oder Magen-Darm-Infektionen denkbar.

Effekt bei Typ-1-Diabetes und Graft-versus-Host-Krankheit?

Bei insulinsensitiven Geweben wirkte AAT einer Entzündung entgegen und konnte das Ergebnis von experimentellen Inselzelltransplantationen verbessern. In Phase-1- und Phase-2-Studien wurde das Enzym bereits bei Kindern mit Typ-1-Diabetes eingesetzt. AAT soll zudem die Immuntoleranz erhöhen und wird daher bei der Graft-versus-Host-Krankheit nach allogener Stammzelltransplantation geprüft.

Quelle: Strnad P et al. N Engl J Med 2020; 382: 1443-1455; DOI: 10.1056/NEJMra1910234