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Obwohl die akute lymphatische B-Zell- Leukämie (ALL) per se selten vorkommt, haben pädiatrische Onkologen häufiger mit ihr zu tun.

Real-World-Daten bestätigen ELIANA-Studie

Lange Zeit war die Prognose für junge Patienten, die nach einer allogenen Stammzelltransplantation ein frühes Rezidiv erlitten, äußerst schlecht. „Sie hatten fast keine Überlebenschance“, ist die traurige Erfahrung von Professor Dr. Peter Bader , Klinik für Kinder- und Jugendmedizin, Universitätsklinikum Frankfurt. Genauso schlecht sah es für Patienten mit zweitem oder drittem Rezidiv aus. Mittlerweile ist für die Behandlung von Kindern, Jugendlichen und jungen erwachsenen Patienten im Alter bis einschließlich 25 Jahren mit refraktärer oder rezidivierter (Rezidiv nach Transplantation oder zweites oder späteres Rezidiv) akuter lymphatischer B-Zell- Leukämie (ALL) das CAR-T-Zell-Konstrukt Tisagenlecleucel (Kymriah®) zugelassen. Basis der Genehmigung bildeten u.a. die Daten aus aus der ELIANA-Studie, an der Patienten mit refraktärer oder rezidivierter ALL teilnahmen. Das Alter der Patienten lag zwischen drei (zum Zeitpunkt der Screenings) und 21 Jahre (zum Zeitpunkt der Erstdiagnose). 28 Tage nach der CAR-T-Zell-Infusion hatten rund 80 % der Patienten auf die Therapie angesprochen. „Das spricht für die Kompetenz dieser Zellen“, betonte Prof. Bader . Zwar kam es teilweise zu Rezidiven, das mediane Gesamtüberleben der behandelten Patienten wurde noch nicht erreicht. „Das sind vielversprechende Daten, die uns ermutigen, CAR-T-Zellen einzusetzen.“ Registerdaten aus Europa und den USA bestätigen die positiven Daten der ELIANAStudie. Dies sei wichtig, betonte der Experte. Schließlich müsse man in der Wirklichkeit Patienten behandeln – unabhängig davon, ob sie in die Einschlusskriterien der Zulassungsstudie passen würden oder z.B. älter oder kränker seien. Mehr als 150 Patienten, die mit Tisagenlecleucel behandelt wurden, sind bislang in Registern dokumentiert. Dass die Rate des Gesamtüberlebens der aus ELIANA glich, bewertete Prof. Bader als „höchst erfreulich“.

Den Basistext zu Kymriah® finden Sie hier.

Folge 10

Kandidaten rechtzeitig in Zentren vorstellen

Die Immuntherapie mit CAR-T-Zellen hat sich inzwischen etabliert. Allerdings ist noch Luft nach oben, was die Zuweisungen an spezialisierte Zentren betrifft. Zum Vorgehen bei der Patientenauswahl finden Sie Anhaltspunkte in unserer Podcastreihe zur CAR-T-Zelltherapie. Laut Professor Ulrich Jäger, Leiter der Klinischen Abteilung für Hämatologie und Hämostaseologie am Allgemeinen Krankenhaus der Stadt Wien; besteht das Ziel der Behandlung des DLBCL darin, bei bis zur Hälfte der Patienten eine langfristige Remission zu erzielen. „Andererseits wollen wir natürlich keine falschen Hoffnungen wecken“, betont Prof. Jäger. Die richtige Patientenselektion ist ganz entscheidend. Wichtige Kriterien sind die Tumormasse und die Anzahl der Vortherapien. Jenseits von drei Vortherapien werde die Prognose schlechter. Nach weiteren validen Parametern, die eine Vorhersage über die individuellen Erfolgsaussichten erlauben, wird gefahndet. Es wäre laut Prof. Jäger ideal, wenn die Patienten bereits im ersten Rezidiv in spezialisierten Zentren zumindest einmal vorgestellt werden. Das würde die besten Voraussetzungen dafür schaffen, dass möglichst viele Patienten, für die eine CAR-T-Zelltherapie infrage kommt, tatsächlich zum geeigneten Zeitpunkt behandelt werden können. In Österreich ist – ähnlich wie in Deutschland – eine gewisse Verunsicherung der zuweisenden Kliniken und niedergelassenen Ärzte festzustellen. Laut Prof. Jäger wäre es wünschenswert, dass sich die Vernetzung zwischen Zentren und Peripherie noch besser einspielt. Das betreffe die Patientenauswahl ebenso wie die Nachsorge.

Folge 9

Neurotoxizität erfolgreich managen

Die Neurotoxizität ist eine gefürchtete unerwünschte Wirkung der CAR-T-Zell-Therapie. Prof. Dr. Christian Könecke, Medizinische Hochschule Hannover, präsentiert eine beim virtuellen EBMT-Kongress 2020 vorgestellte Arbeit zu diesem Thema. Die Neurotoxizität ist – neben dem Zytokinsturm – die wohl meistgefürchtete unerwünschte Wirkung der CAR-T-Zell-Therapie. Enzephalopathien und Hirnödeme wurden beobachtet. Die Beschwerdebilder umfassen Kopfschmerzen, Aphasie und Delir. Zusammengefasst werden diese toxischen ZNS-Reaktionen unter dem Kürzel ICAN, das für Immun-Effektorzell-assoziiertes Neurotoxizitätssyndrom steht. An der Medizinischen Hochschule Hannover haben sich Hämatoonkologen und Neurologen intensiv mit dem ICAN-Management befasst und dazu beim virtuellen EBMTKongress 2020 eine auf elf Kasuistiken basierende Arbeit präsentiert. Wie Professor Dr. Christian Könecke, einer der Autoren, im Podcast erläutert, stoßen die genmodifizierten CAR-T-Zellen – gegen maligne Zellen gerichtete – Entzündungsreaktionen an. Nebenwirkungen beruhen darauf, dass die aktivierten T-Zellen einen Schneeballeffekt mit weiteren Immunreaktionen provozieren, wobei die Details der neurotoxischen Effekte noch nicht geklärt sind. Bedrohliche neurotoxische Nebenwirkungen sind aber laut Prof. Könecke selten. Mehr als 90 % der Patienten tolerieren die Therapie ohne ernste Probleme. Die Suche nach robusten Markern, mit denen sich Hochrisikopatienten identifizieren lassen, blieb bislang erfolglos. Mit entsprechender Erfahrung könne man aber eine sich abzeichnende Neurotoxizität oft an klinischen Zeichen erkennen und dann frühzeitig intervenieren. Auch schwere ZNS-Nebenwirkungen, so Prof. Könecke weiter, bekomme man heute mithilfe standardisierter Interventionen in den Griff. Dazu zählt die Gabe von Kortison. Früher habe man sich nicht so recht getraut, Kortison einzusetzen aus Angst, die in einem aufwendigen Verfahren angestoßenen Immun effekte damit zu unterbrechen. Inzwischen wisse man jedoch, dass diese Befürchtung unbegründet war. Kortison habe sich inzwischen neben Tocilizumab als Standardmedikation zur Beherrschung neurotoxischer Nebenwirkungen der CAR-T-Zell-Therapie etabliert.

Folge 8

Für wen ist die CAR-T-Zell-Therapie geeignet?

Die CAR-T-Zell-Therapie hat die Behandlung von rezidivierten bzw. refraktären großzelligen B-Zell-Lymphomen und akuten lymphoblastischen Leukämien revolutioniert. Voraussetzung ist eine gute Vernetzung zwischen den Zentren und dem niedergelassenen Bereich. Die aktuellen Erfolgschancen beim sektorübergreifenden Arbeiten liegen um 50 %. Professor Dr. Christian Könecke, der an der Medizinischen Hochschule Hannover die CAR-T-Zell-Sprechstunde leitet, sieht sich im Austausch mit niedergelassenen Kollegen und Kolleginnen oft mit der Annahme konfrontiert, für ältere Patienten käme die CAR-T-Zell-Therapie wohl eher nicht infrage, weil diese die Behandlung nur schlecht tolerieren würden. Dazu Prof. Könecke im Podcast: Das Alter ist nicht unbedingt limitierend. Wir haben auch bei älteren Patienten gute Erfahrungen gemacht. Sicher hat die CAR-T-Zell-Therapie Nebenwirkungen, aber wir haben gelernt, damit umzugehen. Jemand um die siebzig, der fit ist und einen Therapiewillen mitbringt, kommt durchaus als Kandidat infrage. Ein zweites häufiges Vorurteil betrifft die Vorbehandlung. Bei vielen Vortherapien, so wird häufig unterstellt, bringe auch eine CAR-T-Zell-Therapie nichts. Auch das stimmt laut Prof. Könecke so nicht: Die Zulassung schreibt ja mindestens zwei Vortherapien vor, aber wir haben durchaus auch Patienten mit deutlich mehr Vortherapien behandelt – und sie haben profitiert. Und es gibt eine weiteres „Argument“ von niedergelassenen Ärzten, das der Überweisung an ein Zentrum im Wege stehen kann: die Befürchtung nämlich, den Patienten „zu verlieren“. Diese Sorge nimmt Prof. Könecke ernst und unterstreicht sein Interesse an einer guten Zusammenarbeit. Er selbst sehe die Patienten nach einer CAR-T-Zell-Therapie in der Regel acht Wochen lang wöchentlich und dann noch einmal zum zweiten Staging nach drei Monaten. Die Nachsorge liegt üblicherweise in den Händen der zuweisenden Ärzte.

Folge 7

Individualisierte Therapie mit CAR-T-Zellen

Die Vision einer individualisierten Krebsmedizin wird mehr und mehr Realität. Für fortgeschrittene Krankheitsstadien, die früher nur palliativ begleitet werden konnten, eröffnen sich durch innovative Therapieansätze neue Perspektiven. Die CAR-T-Zell-Therapie ist eine dieser innovativen Behandlungsoptionen. Im Idealfall lässt sich damit bei bestimmten hämatoonkologischen Erkrankungen eine Heilung erzielen, wie Follow-ups über inzwischen mehrere Jahre nahelegen. Professor Dr. Christian Könecke von der Medizinischen Hochschule Hannover erläutert im Podcast, wie das neuartige Therapieprinzip funktioniert. Die CAR-T-Zell-Therapie zielt darauf ab, maligne Zellen für das Immunsystem besser erkennbar zu machen und so ihre Elimination durch die körpereigene Abwehr zu fördern. Krebszellen haben bekanntlich die Fähigkeit, sich zu tarnen und „unsichtbar“ zu machen. Die genmodifizierten CAR-T-Zellen unterstützen das Immunsystem dabei, maligne Zellen aufzuspüren und sie zu eliminieren. Und so geht man vor: Man entnimmt den Patienten Immunzellen und verändert sie gentechnisch so, dass sie auf ihrer Oberfl äche den „Chimeric Antigen Receptor“ (CAR) exprimieren. Dieser Rezeptor funktioniert als Sensor für maligne Zellen und gibt – nachdem er an eine Krebszelle angedockt hat – der CAR-T-Zelle das Signal, die Krebszelle anzugreifen und zu vernichten. Aktuell ist die CAR-T-Zell-Therapie bei rezidivierten bzw. refraktären großzelligen B-Zell- Lymphomen und akuten lymphoblastischen Leukämien nach mindestens zwei systemischen Vortherapien zugelassen. Es zeichnet sich laut Prof. Könecke allerdings ab, dass es sinnvoll wäre, früher mit der Therapie zu beginnen. Mitentscheidend für die Erfolgsaussichten ist nämlich die Qualität der Lymphozyten, die dem Patienten entnommen werden. Neuen Daten zufolge nimmt die Qualität der Lymphozyten mit dem Alter der Patienten und der Anzahl der Vortherapien ab.

Folge 6

Systemische Mastozytose: Hinweise zur Therapie

Die systemische Mastozytose ist eine sehr seltene Erkrankung, die sich heute gut behandeln lässt. Der Schlüssel für eine optimale Patientenbetreuung ist die Awareness, die sich laut Dr. Jens Panse, Uniklinikum Aachen, in letzter Zeit verbessert hat. Dr. Panse, einer der Autoren der onkopedia-Leitlinie zur systemischen Mastozytose, beobachtet einen Anstieg der Zuweisungen an das SM-Zentrum in Aachen, dem einzigen seiner Art in ganz Nordrhein-Westfalen. Inzwischen stellt sich dort pro Woche etwa ein Patient mit fortgeschrittener SM oder SM-AHN vor. Es sei entscheidend wichtig, überhaupt an das seltene Krankheitsbild zu denken und im Verdachtsfall einen Tryptase-Test durchzuführen. Das Verfügbarwerden einer kausalen Therapie hat nach Dr. Panses Einschätzung zur verbesserten Awareness beigetragen. Die Midostaurin-Therapie führe zu einer umfassenden Besserung des Krankheitsbildes. Ausgenommen ist die Übelkeit, mit der viele SM-Patienten in fortgeschrittenen Stadien zu kämpfen haben. Mehr noch: Midostaurin verstärkt die Übelkeit. Deshalb brauchen SM-Patienten, die mit Midostaurin behandelt werden, eine konsequente Antiemese von Anfang an. Mittel der Wahl sind H2-Blocker, die – wie Dr. Panse betont – ausreichend hoch dosiert werden müssen. Man müsse sich herantasten. Eventuell wird initial ein Steroid gegeben, um die mastzellassoziierten Effekte abzuflachen und das Gesamtbefi nden des Patienten zu verbessern. Im weiteren Verlauf „übernimmt“ dann Midostaurin. Aber auch nicht-medikamentöse Maßnahmen können mit Blick auf die Übelkeit etwas bringen. Folgenden Tipp, der schon vielen geholfen hat, erhielt Dr. Panse von einem seiner Patienten: Da die Midostaurin- Tabletten einen sehr intensiven Eigengeruch haben, empfi ehlt es sich, die Tabletten etwa eine halbe Stunde vor der Einnahme aus der Blisterpackung zu entnehmen und sie „auslüften“ zu lassen.

Folge 5

Auch für ältere Patienten kann Midostaurin bei FLT3-positiver AML eine Option sein. Professor Dr. Florian Heidel berichtet im aktuellen medAUDIO-Podcast von einem seiner EHA-Highlights. Die diesjährigen Kongresse stehen unter dem Stern von SARS-CoV-2, die klassischen Kommunikationswege sind eingeschränkt. Spannende Studien gibt es dennoch reichlich – wie die auf dem virtuellen EHA vorgestellten Real-World-Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit von Midostaurin (Rydapt®) bei älteren sowie jüngeren Patienten mit neu diagnostizierter FLT3-mutierter akuter myeloischer Leukämie (AML), die sich für eine intensive Chemotherapie eignen. Eingeschlossen waren 302 AML-Patienten zwischen 19 und 85 Jahren. Knapp jeder zweite Patient war 60 Jahre oder älter – ein deutlich älteres Kollektiv als in der Zulassungsstudie RATIFY. Den aktuellen Ergebnissen zufolge hat sich bei der AML die starre Einteilung von Altersgrenzen aufgeweicht, erklärt Professor Dr. Florian Heidel, Universitätsklinikum Jena. Schließlich gibt es auch viele ältere AML-Patienten mit gutem Allgemeinzustand. Für sie kann sich demnach ein intensives Chemotherapie-Regime eignen.

Sowohl für die Induktion als auch für die Konsolidierung

Zudem wurde gezeigt, dass die Therapie für viele unterschiedliche Varianten von FLT3-mutierter AML infrage kommt, wie Prof. Heidel betont. Das betrifft Risikogruppen, verschiedene Altersgruppen, die Induktion und die Konsolidierung. Das und ob die Real-World-Daten die RATIFY-Studie bestätigen, hören Sie im ersten Teil der Podcast-Reihe zur AML.

Folge 4

Eine Erkrankung mit Seltenheitscharakter – oder etwa doch nicht? Wie die fortgeschrittene systemische Mastozytose zuverlässiger erkannt werden könnte, erläutert Dr. Jens Panse im aktuellen medAudio-Podcast. Die bei der letzten DGHO-Jahrestagung vorgestellten Daten von Dr. Juliana Schwaab, Universitätsmedizin Mannheim, und ihrem Team haben für eine kleine epidemiologische Sensation gesorgt: Die äußerst selten auftretende fortgeschrittene systemische Mastozytose (advSM) könnte häufiger als gedacht sein. Demnach soll es etwa 60 Neuerkrankte pro Jahr geben. Die Daten sorgten bei den Kollegen für Kritik und Fragezeichen. Aber Leitlinienautor Dr. Jens Panse, Universitätsklinik Aachen, glaubt nicht an Ungereimtheiten. Seit es eine Therapie für die systemische Mastozytose gibt, sei die Erkrankung mehr in den Fokus gerückt. Man bekomme in Aachen pro Woche nun einen Patienten mit einer systemischen Mastozytose zugewiesen. Er ist überzeugt, dass die Zahl der Neuerkrankungen sogar noch höher liegen könnte.

Hautbeteiligung, schleichende Verschlechterung und Co.

Der Experte sieht die myeloproliferativen Erkrankungen als Knackpunkt, um versteckte advSM nicht undiagnostiziert zu lassen. Dabei haben sich drei Patientenbilder herauskristallisiert. Sein Rat: Auch Hämatologen sollten einen Blick auf die Haut der Patienten werfen. Was noch zu beachten ist und welche Diagnosekriterien eingehalten werden sollten, hören Sie im dritten Teil der Podcast-Reihe.

Folge 3

Bei der fortgeschrittenen systemischen Mastozytose können verschiedenste Organe betroffen sein. Nur mit guter interdisziplinärer Zusammenarbeit lässt sich das zuverlässig bewältigen, lautet der Expertenrat im neuen medAudio-Podcast. Mal wird der Dermatologe aufgrund von Hautsymptomen kontaktiert. Ein anderes Mal der Orthopäde bzw. Chirurg wegen Knochensymptomen. Oder Patienten suchen mit Stuhlunregelmäßigkeiten den Gastroenterologen auf. Über all diese Wege kann sich die fortgeschrittene systemische Mastozytose (advSM) bemerkbar machen. Auch in der im März 2020 erschienenen Onkopedia- Leitlinie wird auf die möglichen Organbeteiligungen hingewiesen. Genau aus diesem Grund ist ein interdisziplinäres Zusammenarbeiten wichtig, betont Professor Dr. Philipp LeCoutre, Charité – Universitätsmedizin Berlin. Worauf es bei der advSM über die Aspekte der Organbeteiligung hinaus zu achten gilt, berichtet Dr. Juliana Schwaab, Universitätsmedizin Mannheim. In einer epidemiologischen Studie zeigte sich: Ein Großteil der Betroffenen leidet auch an einer hämatologischen Nicht-Mastzell-Erkrankung.

Über Umwege zur korrekten Diagnose

Auffällig werden die Patienten etwa mit einer chronischen myelomonozytären Leukämie, einem myelodysplastischen Syndrom oder einer myeloproliferativen Neoplasie. Um auf eine advSM zu testen rät Dr. Schwaab, die Tryptasewerte zu bestimmen. Was es noch zu beachten gilt und wie die advSM leitliniengerecht behandelt wird, erfahren Sie im Podcast.

Folge 2

Das Dilemma der Rare Diseases am Beispiel der fortgeschrittenen systemischen Mastozytose

Viele seltene Erkrankungen verstecken sich hinter einem Cluster allgegenwärtiger Symptome. So auch die systemische Mastozytose. Warum man bei hämatopoetischer Insuffizienz, Anämie oder Leukopenie durchaus mal an eine Mastozytose denken sollte, erläutern Experten im neuen medAudio-Podcast. Die Dunkelziffer bei der fortgeschrittenen systemischen Mastozytose (advSM) ist erstaunlich hoch, wie Dr. Juliana Schwaab, Universitätsmedizin Mannheim, erklärt. Bis zu ein Fünftel der Patienten erhält eine Fehldiagnose. Denn im Verdacht stehen häufig erst andere Erkrankungen, etwa ein myelodysplastisches Syndrom. Bis es zur korrekten Diagnose kommt, können so gut und gerne zwei Jahre vergehen. Die fortgeschrittene systemische Mastozytose zählt zu den seltenen Erkrankungen. Damit steht sie leider oft nicht im Fokus. Doch daran sollten wir alle etwas ändern, bekräftigt Professor Dr. Philipp LeCoutre von der Charité, Universitätsmedizin Berlin. Zusammen mit Dr. Schwaab erklärt er, wie das gelingen könnte. Ihr Vorschlag: Ein pragmatisch zu erhebender Labormarker, der schnell die richtige Richtung weist (Serumtryptase >20ng/ml).

Studie gibt Hinweise auf Serummarker

Ein Team um die Mannheimer Hämatologin führte epidemiologische Untersuchungen durch, die unterstreichen, dass solch ein Labormarker der Erkrankung aus der Unscheinbarkeit helfen kann. Dazu verfolgten die Wissenschaftler 140 Kasuistiken nach. Mehr über die Studienergebnisse und zur korrekten Diagnosestellung einer fortgeschrittenen systemischen Mastozytose erfahren Sie im akuellen Podcast.

Folge 1