Unter dem Radar
Unter dem Radar
Über lange Zeit wurde und es wird zum Teil heute noch viel weniger über die Fettleber gesprochen als über andere Begleiterkrankungen. Das ändert sich gerade. Wie kann die Früherkennung gelingen und welche Therapiemöglichkeiten gibt es?
Wie viele Menschen sind in Deutschland von der Metabolischen Dysfunktion-assoziierten steatotischen Lebererkrankung (MASLD) betroffen?
Prof. Roden: Die genaue Anzahl der Menschen, die eine solche Fettlebererkrankung haben, können wir für Deutschland nicht berechnen. Ausgehen kann man von ca. 20 bis 30 %. Kritisch wird es, wenn wir über Menschen mit Diabetes reden: Bis zu 60 oder 70 % vor allem der Menschen mit Typ-2-Diabetes haben eine Fettlebererkrankung in irgendeiner Form. Bei Menschen mit Adipositas haben sogar bis zu 80 % eine Fettlebererkrankung. Warum wir die Zahl nicht genau angeben können, sondern hochrechnen müssen, beruht nicht zuletzt darauf, dass die exakte Diagnose aus vielerlei Gründen nicht geführt wird.
Wie steht es um die Früherkennung? Welche Methoden gibt es?
Prof. Roden: Eine Früherkennung gibt es in der Gesamtbevölkerung so gut wie gar nicht und leider wurde oder wird sie sogar bei Menschen mit Diabetes, Diabetesrisiko oder Adipositas über lange Zeit vernachlässigt, weil im Rahmen der Komplikationen oder Begleiterkrankungen des Diabetes die Fettlebererkrankung einfach nicht wahrgenommen wurde.
Sogar heute ist es noch so: Spricht man von Diabeteskomplikationen, geht es um Herz-Kreislauf-Erkrankungen, um Nephropathie, Neuropathie, den diabetischen Fuß und mittlerweile weniger um die Retinopathie, die durch die Insulinbehandlung deutlich zurückgedrängt werden konnte. Über die Fettlebererkrankung wurde fast nie gesprochen, und sie wurde nicht ernst genommen. Warum? Weil sie eben erst einmal keine Symptome macht und weil Menschen mit Diabetes häufiger zuerst Herz-Kreislauf-Erkrankungen oder eine Nierenerkrankung bekommen, bevor die sich sehr langsam entwickelnden Folgen der Fettlebererkrankung auftreten.
All diese Gründe haben dazu geführt, dass die Fettlebererkrankung auch im Rahmen der Diabetes- oder Adipositasleitlinien keine Rolle gespielt hat. Erstmals wurde 2016 durch die europäischen Leber-, Diabetes- und Adipositas-Fachgesellschaften gemeinsam eine Leitlinie publiziert und vor zwei Jahren aktualisiert, sodass wir jetzt mehr Öffentlichkeitsarbeit leisten können. Auch die Deutsche Diabetes Gesellschaft hat inzwischen eine eigene Leitlinie.
Was kann man tun, um eine Fettleber früh zu erkennen? Natürlich kann man einen Ultraschall des Bauchs durchführen und sieht dann das Fett in der Leber, aber leider erst, wenn mindestens 15 bis 20 % Fett in der Leber vorhanden sind. Die Diagnose der Fettleber erfolgt aber bereits bei einem Fettgehalt von mehr als 5 %. Durch Ultraschall lassen sich also nur fortgeschrittenere Stadien erkennen. Natürlich kann man die Leberenzyme bestimmen, die allein für sich aber auch eher uncharakteristisch und nur aussagekräftig sind, wenn sie ganz hoch sind.
Hilfreich ist der FIB-4-Index, in dem das Alter, die Leberenzyme und die Blutplättchen, die ein sehr sensibles Zeichen sind für Funktionsstörungen der Leber, eingeschlossen werden. Mit dem FIB-4 lässt sich das Risiko vor allem der fortschreitenden Lebererkrankung, der Fibrose, gut erkennen. Wenn der FIB-4-Wert unter 1,3 liegt, ist das Risiko für eine fibrotische Fettlebererkrankung sehr gering, zwischen 1,3 und 2,67 spricht man von einem intermediären Risiko, das weitere Untersuchungen notwendig macht, und über 2,67 sollte man an einen Hepatologen überwiesen werden – außer, die Person ist über 65 Jahre alt, dann gelten etwas andere FIB-4-Werte. Der FIB-4 lässt sich einfach berechnen, ohne zusätzliche Kosten, wenn ein Blutbild gemacht und Leberwerte bestimmt wurden. Leider wird der Index noch immer nicht in allen Laboren angeboten und/oder angefordert.
Wie oft sollte der FIB-4-Wert bestimmt werden? Und was sollte geschehen, wenn der Wert kritisch ist?
Prof. Roden: Alle Menschen, die Adipositas, Übergewicht haben, alle Menschen mit Diabetes, haben ein hohes Risiko für eine Fettlebererkrankung, alle Menschen, die nicht nur Diabetes haben, sondern auch einen Metabolischen-Syndrom-Risikofaktor, also Hypertonie, Hypercholesterinämie bzw. niedriges HDL, erhöhte Triglyceride: Bei diesen Menschen sollte man auf jeden Fall den FIB-4 bestimmen. Ist der FIB-4-Wert normal, wird durchaus diskutiert, ob alle zwei oder alle drei Jahre kontrolliert werden soll. Bei einem intermediären Wert zwischen 1,3 und 2,67 sollte jährlich kontrolliert werden, und es sollte zusätzlich ein „FibroScan" oder eine andere Form der Elastografie der Leber durchgeführt werden.
FibroScan ist ein spezielles Produkt, man kann aber mittlerweile auch an Routine-Ultraschallgeräten spezielle Apparate anbringen, die die Elastografie ermöglichen. Mit der Elastografie wird die Elastizität der Leber gemessen. Je weniger elastisch die Leber ist, desto höher ist der gemessene Wert und desto höher ist das Risiko einer Fibrose.
Es geht also eigentlich gar nicht mehr so sehr um die Feststellung, wie viel Fett in der Leber ist, wobei es dafür mit der Magnetresonanzspektroskopie mittlerweile eine sehr gute Technik gibt. In der Klinik wollen wir vor allem wissen, ob eine fortgeschrittene Lebererkrankung vorliegt, und dafür ist die Elastografie zu empfehlen. Es gibt zudem Bluttests, die nicht ganz billig sind und die so wie der FIB-4 Vor- und Nachteile haben.
Und letztlich gibt es natürlich die Biopsie der Leber, die nur von Hepatologen durchgeführt werden kann, aber zunehmend seltener durchgeführt wird, weil sie invasiv ist und Nebenwirkungen auftreten können. Außerdem kann durch eine Biopsie nur ein kleiner Teil der Leber beurteilt werden. Ist dieser ohne Fibrose, ohne Veränderungen, ohne Entzündung, heißt das noch lange nicht, dass nicht an anderen Bereichen der Leber bereits eine Entzündung oder Fibrose vorliegt.
Welche Therapieoptionen gibt es bei einer MASLD, speziell auch für Menschen mit Diabetes? Und woran wird gerade geforscht?
Prof. Roden: Bis vor Kurzem gab es in Deutschland und Europa keine zugelassene Therapie, mittlerweile schon. Die Substanz Resmetirom ist ein Schilddrüsenhormon-Rezeptoragonist. Schilddrüsenhormone wirken im gesamten Körper und haben in erster Linie den Zweck, unseren Energiehaushalt zu regulieren. Wenn jemand eine Überfunktion der Schilddrüse hat, tendiert er dazu, Gewicht abzunehmen, das Herz arbeitet stärker und die Person verbraucht Fett aus dem Fettgewebe. In der Leber fördern diese Schilddrüsenhormone ebenfalls die Verbrennung vor allem von Fett. Und das ist das Therapieprinzip: Resmetirom wirkt leberspezifisch. Es baut Fett in der Leber ab und infolgedessen geht auch die Entzündung zurück und die Fibrose sinkt. Dass das funktioniert, wurde in einer großen Studie nachgewiesen. Mittlerweile werden andere Substanzen aus dieser Klasse weiterentwickelt.
Es gibt auch die Möglichkeit, statt über Schilddrüsenhormone direkt auf den Sauerstoffverbrauch und auf den Energiestoffwechsel der Leber einzuwirken, und zwar durch mitochondriale Entkoppler, die derzeit getestet werden. Ein wesentliches Problem der Fettlebererkrankung vor allem bei Menschen mit Diabetes ist die Fehlfunktion der Mitochondrien. Das haben wir in meiner Arbeitsgruppe vor einigen Jahren herausgefunden, damals allerdings noch ohne Therapiemöglichkeiten. Aber wir haben gesehen, dass die Leber zwar versucht, wenn mehr Fett an sie herantransportiert wird – was ja die Hauptursache der MASLD ist –, das Fett in frühen Phasen vermehrt zu verstoffwechseln. Das funktioniert aber irgendwann nicht mehr, und dann kommt es zur Entzündung, weil oxidativer Stress in der Leber entsteht.
Und dann gibt es noch die berühmte „Abnehmspritze". Der Angriffspunkt ist hier nicht direkt die Leber, sondern das Fettgewebe oder man kann auch sagen: das Gehirn. Durch Senkung des Appetits bzw. durch Stärkung des Sättigungsgefühls kommt es zur Gewichtsabnahme. Es wird weniger Fett gespeichert, und dadurch gelangt weniger Fett in die Leber. Es gibt möglicherweise zusätzliche Effekte, aber das sind keine direkten Effekte auf die Leber, sondern z. B. auf Entzündung und Durchblutung. In den USA ist für die MASH, die fortschreitende Form der MASLD, die Therapie mit dem GLP1-Rezeptoragonisten Semaglutid zugelassen. Ich finde, dass es eine durchaus sehr sinnvolle Therapie ist, weil nicht nur die Entzündung, sondern auch die Fibrose reduziert wird.
Weder die Therapie mit Resmetirom noch mit GLP1-Rezeptoragonisten führt zu einer kompletten Reversion und Heilung und wirkt auch nicht bei allen Menschen gleich gut. Das heißt, es gibt nach wie vor reichlich Raum für neue Therapieformen, die auch laufend entwickelt werden.
Über lange Zeit wurde und es wird zum Teil heute noch viel weniger über die Fettleber gesprochen als über andere Begleiterkrankungen. Das ändert sich gerade. Wie kann die Früherkennung gelingen und welche Therapiemöglichkeiten gibt es?
Wie viele Menschen sind in Deutschland von der Metabolischen Dysfunktion-assoziierten steatotischen Lebererkrankung (MASLD) betroffen?
Prof. Roden: Die genaue Anzahl der Menschen, die eine solche Fettlebererkrankung haben, können wir für Deutschland nicht berechnen. Ausgehen kann man von ca. 20 bis 30 %. Kritisch wird es, wenn wir über Menschen mit Diabetes reden: Bis zu 60 oder 70 % vor allem der Menschen mit Typ-2-Diabetes haben eine Fettlebererkrankung in irgendeiner Form. Bei Menschen mit Adipositas haben sogar bis zu 80 % eine Fettlebererkrankung. Warum wir die Zahl nicht genau angeben können, sondern hochrechnen müssen, beruht nicht zuletzt darauf, dass die exakte Diagnose aus vielerlei Gründen nicht geführt wird.
Wie steht es um die Früherkennung? Welche Methoden gibt es?
Prof. Roden: Eine Früherkennung gibt es in der Gesamtbevölkerung so gut wie gar nicht und leider wurde oder wird sie sogar bei Menschen mit Diabetes, Diabetesrisiko oder Adipositas über lange Zeit vernachlässigt, weil im Rahmen der Komplikationen oder Begleiterkrankungen des Diabetes die Fettlebererkrankung einfach nicht wahrgenommen wurde.
Sogar heute ist es noch so: Spricht man von Diabeteskomplikationen, geht es um Herz-Kreislauf-Erkrankungen, um Nephropathie, Neuropathie, den diabetischen Fuß und mittlerweile weniger um die Retinopathie, die durch die Insulinbehandlung deutlich zurückgedrängt werden konnte. Über die Fettlebererkrankung wurde fast nie gesprochen, und sie wurde nicht ernst genommen. Warum? Weil sie eben erst einmal keine Symptome macht und weil Menschen mit Diabetes häufiger zuerst Herz-Kreislauf-Erkrankungen oder eine Nierenerkrankung bekommen, bevor die sich sehr langsam entwickelnden Folgen der Fettlebererkrankung auftreten.
All diese Gründe haben dazu geführt, dass die Fettlebererkrankung auch im Rahmen der Diabetes- oder Adipositasleitlinien keine Rolle gespielt hat. Erstmals wurde 2016 durch die europäischen Leber-, Diabetes- und Adipositas-Fachgesellschaften gemeinsam eine Leitlinie publiziert und vor zwei Jahren aktualisiert, sodass wir jetzt mehr Öffentlichkeitsarbeit leisten können. Auch die Deutsche Diabetes Gesellschaft hat inzwischen eine eigene Leitlinie.
Was kann man tun, um eine Fettleber früh zu erkennen? Natürlich kann man einen Ultraschall des Bauchs durchführen und sieht dann das Fett in der Leber, aber leider erst, wenn mindestens 15 bis 20 % Fett in der Leber vorhanden sind. Die Diagnose der Fettleber erfolgt aber bereits bei einem Fettgehalt von mehr als 5 %. Durch Ultraschall lassen sich also nur fortgeschrittenere Stadien erkennen. Natürlich kann man die Leberenzyme bestimmen, die allein für sich aber auch eher uncharakteristisch und nur aussagekräftig sind, wenn sie ganz hoch sind.
Hilfreich ist der FIB-4-Index, in dem das Alter, die Leberenzyme und die Blutplättchen, die ein sehr sensibles Zeichen sind für Funktionsstörungen der Leber, eingeschlossen werden. Mit dem FIB-4 lässt sich das Risiko vor allem der fortschreitenden Lebererkrankung, der Fibrose, gut erkennen. Wenn der FIB-4-Wert unter 1,3 liegt, ist das Risiko für eine fibrotische Fettlebererkrankung sehr gering, zwischen 1,3 und 2,67 spricht man von einem intermediären Risiko, das weitere Untersuchungen notwendig macht, und über 2,67 sollte man an einen Hepatologen überwiesen werden – außer, die Person ist über 65 Jahre alt, dann gelten etwas andere FIB-4-Werte. Der FIB-4 lässt sich einfach berechnen, ohne zusätzliche Kosten, wenn ein Blutbild gemacht und Leberwerte bestimmt wurden. Leider wird der Index noch immer nicht in allen Laboren angeboten und/oder angefordert.
Wie oft sollte der FIB-4-Wert bestimmt werden? Und was sollte geschehen, wenn der Wert kritisch ist?
Prof. Roden: Alle Menschen, die Adipositas, Übergewicht haben, alle Menschen mit Diabetes, haben ein hohes Risiko für eine Fettlebererkrankung, alle Menschen, die nicht nur Diabetes haben, sondern auch einen Metabolischen-Syndrom-Risikofaktor, also Hypertonie, Hypercholesterinämie bzw. niedriges HDL, erhöhte Triglyceride: Bei diesen Menschen sollte man auf jeden Fall den FIB-4 bestimmen. Ist der FIB-4-Wert normal, wird durchaus diskutiert, ob alle zwei oder alle drei Jahre kontrolliert werden soll. Bei einem intermediären Wert zwischen 1,3 und 2,67 sollte jährlich kontrolliert werden, und es sollte zusätzlich ein „FibroScan" oder eine andere Form der Elastografie der Leber durchgeführt werden.
FibroScan ist ein spezielles Produkt, man kann aber mittlerweile auch an Routine-Ultraschallgeräten spezielle Apparate anbringen, die die Elastografie ermöglichen. Mit der Elastografie wird die Elastizität der Leber gemessen. Je weniger elastisch die Leber ist, desto höher ist der gemessene Wert und desto höher ist das Risiko einer Fibrose.
Es geht also eigentlich gar nicht mehr so sehr um die Feststellung, wie viel Fett in der Leber ist, wobei es dafür mit der Magnetresonanzspektroskopie mittlerweile eine sehr gute Technik gibt. In der Klinik wollen wir vor allem wissen, ob eine fortgeschrittene Lebererkrankung vorliegt, und dafür ist die Elastografie zu empfehlen. Es gibt zudem Bluttests, die nicht ganz billig sind und die so wie der FIB-4 Vor- und Nachteile haben.
Und letztlich gibt es natürlich die Biopsie der Leber, die nur von Hepatologen durchgeführt werden kann, aber zunehmend seltener durchgeführt wird, weil sie invasiv ist und Nebenwirkungen auftreten können. Außerdem kann durch eine Biopsie nur ein kleiner Teil der Leber beurteilt werden. Ist dieser ohne Fibrose, ohne Veränderungen, ohne Entzündung, heißt das noch lange nicht, dass nicht an anderen Bereichen der Leber bereits eine Entzündung oder Fibrose vorliegt.
Welche Therapieoptionen gibt es bei einer MASLD, speziell auch für Menschen mit Diabetes? Und woran wird gerade geforscht?
Prof. Roden: Bis vor Kurzem gab es in Deutschland und Europa keine zugelassene Therapie, mittlerweile schon. Die Substanz Resmetirom ist ein Schilddrüsenhormon-Rezeptoragonist. Schilddrüsenhormone wirken im gesamten Körper und haben in erster Linie den Zweck, unseren Energiehaushalt zu regulieren. Wenn jemand eine Überfunktion der Schilddrüse hat, tendiert er dazu, Gewicht abzunehmen, das Herz arbeitet stärker und die Person verbraucht Fett aus dem Fettgewebe. In der Leber fördern diese Schilddrüsenhormone ebenfalls die Verbrennung vor allem von Fett. Und das ist das Therapieprinzip: Resmetirom wirkt leberspezifisch. Es baut Fett in der Leber ab und infolgedessen geht auch die Entzündung zurück und die Fibrose sinkt. Dass das funktioniert, wurde in einer großen Studie nachgewiesen. Mittlerweile werden andere Substanzen aus dieser Klasse weiterentwickelt.
Es gibt auch die Möglichkeit, statt über Schilddrüsenhormone direkt auf den Sauerstoffverbrauch und auf den Energiestoffwechsel der Leber einzuwirken, und zwar durch mitochondriale Entkoppler, die derzeit getestet werden. Ein wesentliches Problem der Fettlebererkrankung vor allem bei Menschen mit Diabetes ist die Fehlfunktion der Mitochondrien. Das haben wir in meiner Arbeitsgruppe vor einigen Jahren herausgefunden, damals allerdings noch ohne Therapiemöglichkeiten. Aber wir haben gesehen, dass die Leber zwar versucht, wenn mehr Fett an sie herantransportiert wird – was ja die Hauptursache der MASLD ist –, das Fett in frühen Phasen vermehrt zu verstoffwechseln. Das funktioniert aber irgendwann nicht mehr, und dann kommt es zur Entzündung, weil oxidativer Stress in der Leber entsteht.
Und dann gibt es noch die berühmte „Abnehmspritze". Der Angriffspunkt ist hier nicht direkt die Leber, sondern das Fettgewebe oder man kann auch sagen: das Gehirn. Durch Senkung des Appetits bzw. durch Stärkung des Sättigungsgefühls kommt es zur Gewichtsabnahme. Es wird weniger Fett gespeichert, und dadurch gelangt weniger Fett in die Leber. Es gibt möglicherweise zusätzliche Effekte, aber das sind keine direkten Effekte auf die Leber, sondern z. B. auf Entzündung und Durchblutung. In den USA ist für die MASH, die fortschreitende Form der MASLD, die Therapie mit dem GLP1-Rezeptoragonisten Semaglutid zugelassen. Ich finde, dass es eine durchaus sehr sinnvolle Therapie ist, weil nicht nur die Entzündung, sondern auch die Fibrose reduziert wird.
Weder die Therapie mit Resmetirom noch mit GLP1-Rezeptoragonisten führt zu einer kompletten Reversion und Heilung und wirkt auch nicht bei allen Menschen gleich gut. Das heißt, es gibt nach wie vor reichlich Raum für neue Therapieformen, die auch laufend entwickelt werden.
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