Hinter ICI-assoziierten Todesfällen steckt oft eine Pneumonitis

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Pembrolizumab, Atezolizumab, Ipilimumab und andere Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICI) richten sich gegen Oberflächenproteine (CTLA-4 oder PD1 bzw. den zugehörigen Liganden PD-L1), die eine Maskierung des Tumors für Immunzellen bewirken. Indem sie mit diesen Proteinen interferieren, erleichtern ICI eine Immunantwort gegen den Krebs. Allerdings können ICI auch immunassoziierte Nebenwirkungen triggern, schreibt die Arbeitsgruppe um PD Dr. Björn Frye, Klinik für Pneumologie am Universitätsklinikum Freiburg.

Welche Patientengruppen tragen ein besonders hohes Risiko?

Insbesondere PD1-Inhibitoren gehen mit pulmonalen Nebenwirkungen einher. Die ICI-assoziierte Pneumonitis (ICI-P) gilt als häufigste tödliche immunassoziierte Nebenwirkung an der Lunge. Sie ist für rund 35 % aller Todesfälle verantwortlich, die mit ICI in Verbindung gebracht werden. In klinischen Studien mit PD1-/PD-L1-Inhibitoren beträgt die Inzidenz der ICI-P 1–6 %. Real-World-Daten berichten deutlich höhere Raten von 5–19 %, wobei NSCLC-Betroffene besonders gefährdet sind. Als Risikofaktoren für die Entwicklung einer ICI-P nennt das Autorenteam Vorschädigungen der Lunge wie COPD, ILD, Rauchen oder vorausgegangene Thoraxbestrahlung.

Eine ICI-P kann prinzipiell zu jedem Zeitpunkt unter der Krebsimmuntherapie und sogar nach Abschluss der Behandlung auftreten. Häufig entwickelt sie sich jedoch innerhalb der ersten zwei bis vier Monate. Bis zu 42 % der Fälle bleiben asymptomatisch und fallen nur durch radiologische Zeichen auf. Bei den übrigen ICI-P-Betroffenen kommt es zu unspezifischen Symptomen wie trockener Husten, Dyspnoe, Fatigue und Fieber. Der Gasaustausch kann beeinträchtigt sein. Die Kolleginnen und Kollegen betonen, dass jeder Husten und jede Dyspnoe, die unter einer ICI-Therapie auftreten, auch an eine Pneumonitis denken lassen sollte.

Wie wird die ICI-Pneumonitis diagnostiziert?

Zur Diagnostik empfehlen sie eine HRCT. Differenzialdiagnostisch müssen Infektionen ausgeschlossen werden, was mithilfe einer Bronchoskopie und bronchoalveolären Lavage (BAL) möglich ist. Eine Lungenfunktionsprüfung erlaubt einerseits eine Einschätzung der funktionellen Beeinträchtigung der Patientin oder des Patienten und damit auch die Überprüfung der Therapieindikation. Andererseits kann mittels dieser Testung überwacht werden, ob die Therapie anschlägt.

Ob und wie eine ICI-P behandelt werden muss, hängt vom Schweregrad ab. Dieser wird anhand der CTCAE* Version 5.0 ermittelt. Unterschieden werden vier Schweregrade (siehe Tabelle).

Die Therapie der ICI-Pneumonitis besteht aus folgenden Komponenten:

• Unterbrechung der ICI-Gabe

• Kortikosteroidtherapie

• Zweitlinien-Immunsuppression bei unzureichendem oder ausbleibendem Ansprechen auf Kortikosteroide

Handelt es sich um einen radiologischen Zufallsbefund ohne respiratorische Symptome (Grad 1), genügt häufig eine ICI-Pause. Bei Grad 2 empfiehlt sich eine ICI-Pause und die Gabe von Prednisolon oral (1–2 mg/kg täglich) mit Ausschleichen über vier bis sechs Wochen. ICI-P-Betroffene mit einem Grad 3 oder 4 müssen meist stationär aufgenommen und mit höheren Steroiddosierungen behandelt werden (z. B. Methylprednisolon 1–2 mg/kg täglich i. v. über drei bis fünf Tage).

Gegebenenfalls soll eine empirische Antibiose erfolgen, bis ein Infekt ausgeschlossen ist. Eine ICI-P gilt als steroidrefraktär, wenn sich 48 bis 72 Stunden nach Beginn einer (hochdosierten) Steroidgabe keine klinische Besserung zeigt. Das trifft auf 10–20 % der ICI-P-Fälle zu und geht mit einer erheblichen Morbidität und Mortalität einher. Die Autorinnen und Autoren empfehlen in diesem Fall als Zweitlinientherapie Mycophenolatmofetil, intravenöse Immunglobuline oder Tocilizumab. Eine erneute ICI-Therapie wird nach einer ICI-Pneumonitis nicht routinemäßig empfohlen, ist aber in Einzelfällen bei vollständiger Remission nach einer Grad-1/2-Pneumonitis vertretbar.

* Common Terminology Criteria for Adverse Events