Polypeptid ahmt Insulinbindung nach und setzt Signalwege in Gang
Der menschliche Insulinrezeptor und die von ihm ausgelöste intrazelluläre Signalkaskade spielen eine entscheidende Rolle bei der Glukosehomöostase sowie dem Protein- und Lipidmetabolismus.
Die Erkenntnisse eines australischen Forscherteams wecken die Hoffnung, dass künftig vielen Menschen mit Diabetes noch besser geholfen werden kann als mit Insulin, und zwar mithilfe von Biologika oder niedermolekularen Verbindungen („Small Molecules”) mit optimierten pharmakodynamischen und pharmakokinetischen Eigenschaften, die zur Senkung des Blutzuckerspiegels eingesetzt werden könnten. Der Gruppe um Dr. Nicholas Kirk vom Walter and Eliza Hall Institute of Medical Research ist es bereits gelungen, die Insulinrezeptor-Signalwege (s. Kasten) künstlich (durch andere Moleküle als Insulin) auszulösen.
In Insulin-Mimetika liegt großes Potenzial
Mithilfe der Single-Particle Kryo-Elektronenmikroskopie konnten sie nachweisen, dass ein 33-mer Polypeptid zwei Domänen auf der Rezeptoroberfläche quervernetzt und so den Rezeptor in eine signalaktive Konformation überführt. Der Kontakt zwischen dem Polypeptid und dem Rezeptor wird über zwei helikale Bindungsmotive hergestellt, die jeweils potenziell durch Small Molecules imitierbar sind. Der Insulinrezeptor-Signalweg kann prinzipiell durch andere Moleküle als Insulin manipuliert und kontrolliert werden, so das Fazit. Ein großes Potenzial liege daher in der Entwicklung von Insulin-Mimetika, aber auch in der Synthese antagonistisch wirksamer Fusionspeptide. Hier stehe die Forschung noch ganz am Anfang.
So dockt Insulin an die Zellen an
Der nahezu überall im menschlichen Organismus exprimierte Insulinrezeptor, eine Rezeptor-Tyrosinkinase, besteht aus zwei extrazellulären α- sowie zwei transmembranären β-Untereinheiten, die miteinander verbunden sind. Ohne Insulinbindung haben die α-Untereinheiten die Form eines umgedrehten „U“. Die Bindung von Insulin an die Ektodomänen induziert eine Konformationsänderung der extrazellulären Rezeptorregion in eine „T“-Form. Diese wiederum löst eine Trans-Autophosphorylierung der die Zellmembran durchspannenden β-Untereinheiten aus und aktiviert schließlich deren intrazelluläre Tyrosinkinase-Domänen. Hierdurch werden letztlich verschiedene intrazelluläre Signalkaskaden angestoßen, welche die Glukose-, Protein- und Lipidverstoffwechslung kontrollieren.
Literatur:
Kirk NS et al. Nat Commun 2022; 13(1): 5695; doi: 10.1038/s41467-022-33315-8