Eingeschränkte Ketonkörperverwertung bei Insulinresistenz
Ketonkörper entstehen in der Leber, wenn Glukose knapp ist. Sie dienen Herz, Muskulatur, Nieren und anderen Organen bei Fasten, körperlicher Aktivität oder kohlenhydratarmer Ernährung als Energiequelle. Der vermehrten Verfügbarkeit von Ketonkörpern wird zudem eine therapeutische Wirkung bei Typ-2-Diabetes zugeschrieben. Eine neue Studie zeigt, dass die Mitochondrien bei metabolischen Erkrankungen organübergreifend nur eingeschränkt auf die Verwertung von Ketonkörpern umschwenken können.
An der Studie wirkten neben Forschenden des Düsseldorfer DDZ, des Universitätsklinikums Düsseldorf und der Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf (HHU) auch andere Institute des Deutschen Zentrums für Diabetesforschung (DZD) mit.
An den beteiligten Standorten wurden Gewebeproben aus Herz, Skelettmuskel, Niere und Leber von Menschen mit Typ-2-Diabetes, Adipositas oder steatotischer Leber (MASLD) sowie von entsprechenden Kontrollpersonen analysiert. Dabei kam hochauflösende Respirometrie zum Einsatz, mit der sich bestimmen lässt, wie viel Energie die Mitochondrien aus verschiedenen Substraten gewinnen können. Während frühere Studien häufig die Konzentration von Ketonkörpern im Blut betrachteten, erfasst diese Methode unmittelbar die tatsächliche Fähigkeit der Zellen, Ketonkörper zur Energiegewinnung zu nutzen.
Herz - Deutliche Energieeinbußen bei Diabetes
Besonders eindrücklich waren die Ergebnisse am Herzen. In Endomyokardbiopsien von transplantierten Menschen mit Typ-2-Diabetes war die ketonkörperabhängige Energiebildung um bis zu ein Drittel reduziert. Dabei blieb die Gesamtleistung der Mitochondrien für andere Energiesubstrate weitgehend erhalten. Die Störung scheint also spezifisch die Fähigkeit zu betreffen, auf Ketonkörper umzuschalten –ein Hinweis auf eingeschränkte metabolische Flexibilität. Der Grad der Einschränkung korrelierte zudem mit dem HbA1c-Wert, was auf eine enge Verbindung zwischen glykämischer Stoffwechsellage und mitochondrialer Anpassungsfähigkeit schließen lässt.
Skelettmuskel - Selektive Störung trotz normaler Gesamtleistung
Auch im Skelettmuskel zeigte sich bei Menschen mit frisch diagnostiziertem Typ-2-Diabetes eine deutlich reduzierte Ketonkörperverwertung. Dabei stand die Insulinsensitivität der Teilnehmenden in engem Zusammenhang mit der ketonkörperabhängigen Energieproduktion: Je ausgeprägter die Insulinresistenz, desto geringer die Ketonkörpernutzung. Die Enzymmengen des ketonkörperabbauenden Stoffwechselwegs waren hingegen nicht reduziert – die Störung entsteht somit auf funktioneller Ebene und nicht durch Enzymmangel.
Niere - Insulinresistenz beeinträchtigt renale Energienutzung
Da für menschliches Nierengewebe keine frischen Proben verfügbar waren, untersuchte das Forschungsteam Nierenrinde aus etablierten Adipositas-Modellen. Auch hier fiel die Ketonkörperverwertung bei insulinresistenten Tieren deutlich ab. Gleichzeitig zeigten sich um ein Fünffaches erhöhte Insulinspiegel und eine Verringerung der Enzymmengen, die an der Ketonkörpernutzung beteiligt sind. Die Ergebnisse passen zu der wachsenden Evidenz, dass mitochondriale Funktionsstörungen in der Niere eine wichtige Rolle bei metabolisch bedingten Nierenerkrankungen spielen.
Leber - Verminderte HBA-Oxidation in steatotischem Gewebe
Für die Leber untersuchten die Forschenden adipöse Personen mit und ohne nachgewiesene Steatose. Obwohl Hepatozyten Acetoacetat als einen der beiden wichtigsten Ketonkörper nicht nutzen können, können sie den Ketonkörper β-Hydroxybutyrat (HBA) durchaus oxidieren und damit Energie in Form von Nicotinamidadenindinukleotid (NADH) bereitstellen. In MASLD-Gewebe war diese HBA-abhängige Atmung jedoch deutlich reduziert. Gleichzeitig fanden sich mehr Mitochondrien als in einer gesunden Leber – vermutlich ein Versuch des Organs, den Funktionsverlust auszugleichen, allerdings ohne echten Nutzen. Die Autor*innen sehen darin ein Zeichen, dass in der Fettleber das Gleichgewicht zwischen Bildung und Nutzung von Ketonkörpern gestört ist.
Neues Ziel: die mitochondriale Ketonkörperoxidation verbessern
Über alle untersuchten Organe hinweg zeigt sich ein gemeinsames Muster: Insulinresistenz geht mit einer spürbar reduzierten Fähigkeit einher, Ketonkörper zur Energiegewinnung zu nutzen. Das betrifft Organe mit sehr hohem Energiebedarf – etwa Herz und Skelettmuskel – ebenso wie die Leber und die Niere. Für klinische Strategien bedeutet dies, dass Therapieformen, die sich auf erhöhte Ketonkörper-Spiegel verlassen, möglicherweise weniger wirksam sind, wenn die mitochondriale Nutzungskapazität eingeschränkt ist.Gleichzeitig eröffnet die Studie neue Ansatzpunkte: Eine gezielte Verbesserung der mitochondrialen Ketonkörperoxidation könnte das Ziel künftiger Therapien sein. Auch diagnostisch könnte die ketonkörperabhängige Mitochondrienfunktion künftig als sensibler Marker dienen, um frühe metabolische Entgleisungen oder Organstress besser zu erkennen.
Zweck E et al. eBioMedicine 2025; 122: 106007; doi:10.1016/j.ebiom.2025.106007