„Mutig und richtig, dass evoke durchgeführt wurde“
Der Endokrinologe und Diabetologe Professor Dr. Martin Heni ist Leiter der Sektion Endokrinologie und Diabetologie der Klinik für Innere Medizin I am Universitätsklinikum Ulm. Mit seiner Arbeitsgruppe forscht er an der Interaktion zwischen Gehirn und Stoffwechsel. Wie schätzt er die Ergebnisse der evoke-Studien und das neuroprotektive Potenzial moderner Antidiabetika ein?
Warum, glauben Sie, haben sich die vielversprechenden Beobachtungsdaten zu GLP1‑Rezeptoragonisten im Menschen – speziell bei Semaglutid in evoke und evoke+ – nicht in klinisch relevanten Effekten widergespiegelt?
Professor Dr. Heni: Die evoke-Daten sollten nicht als fundamentale Widerlegung des neuroprotektiven Potenzials moderner Antidiabetika interpretiert werden. Sie zeigen vor allem, dass orales Semaglutid bei bereits symptomatischer, biologisch gesicherter Alzheimer-Erkrankung keinen klinisch messbaren Effekt auf die Progression der Erkrankung gezeigt hat. Das ist eine wichtige, aber eben auch eine sehr spezifische Aussage. Die Studie schließt damit keineswegs aus, dass moderne Antidiabetika in anderen klinischen Konstellationen neuroprotektiv wirken und zur Demenzprävention beitragen könnten.
Aus meiner Sicht gibt es mehrere plausible Gründe für diese Diskrepanz. Erstens war die in Beobachtungsstudien adressierte Frage eher eine Präventionsfrage: Entwickeln Menschen mit Typ-2-Diabetes, die mit einem GLP1-RA behandelt werden, seltener eine Demenz/Alzheimer-Krankheit? evokehat dagegen eine Therapiefrage geprüft, also ob bei bereits symptomatischer Alzheimer-Erkrankung durch die Therapie der klinische Verlauf verzögert werden kann. Das sind zwei unterschiedliche klinische Situationen. Die Beobachtungsstudien zeigten eine reduzierte Demenz-inzidenz bei Menschen mit Typ-2-Diabetes, die mit GLP1-RA behandelt wurden, während in evoke eine Population mit diagnostizierter Alzheimer-Erkrankung untersucht wurde.
Es ist außerdem gut möglich, dass die falschen Patient*innen für die Fragestellung untersucht wurden. In der Diabetologie sehen wir täglich, dass moderne Diabetesmedikamente nicht nur auf einen einzelnen Endpunkt wirken, sondern auf verschieden Mechanismen wie Entzündung, Körpergewicht, Insulinresistenz, Blutgefäße und verschiedene andere Organfunktionen. Das gilt übrigens nicht nur für GLP1-RA, sondern auch für SGLT2-Inhibitoren, für die ebenfalls Beobachtungsstudien eine niedrigere Demenzinzidenz nahelegen. Solche Effekte könnten potenziell in früheren, metabolisch geprägten oder vaskulär beeinflussten Stadien verschiedener Demenzformen von größerer Bedeutung sein als bei bereits manifester amyloidpositiver Alzheimer-Demenz. Dann sind wahrscheinlich andere Mechanismen für den Krankheitsverlauf ausschlaggebend.
Könnte die eingeschränkte ZNS-Penetration durch Semaglutid der entscheidende begrenzende Faktor gewesen sein?
Prof. Heni: Die eingeschränkte ZNS-Penetration könnte durchaus ein relevanter limitierender Faktor gewesen sein.
Ich würde aber nicht sagen, dass Semaglutid das Gehirn gar nicht erreicht. Wahrscheinlich gelangt ein GLP1-RA zumindest zu Neuronen in Hirnarealen mit weniger dichter Blut-Hirn-Schranke. Das dürfte auch für klinische Effekte wie Gewichtsabnahme und wahrscheinlich zum Teil auch für Übelkeit mit verantwortlich sein. Die entscheidende Frage ist aber, ob in ausreichendem Maß auch Hirnregionen erreicht werden, die für Gedächtnis und Krankheitsprogression bei Alzheimer besonders wichtig sind. Genau daran bestehen aus meiner Sicht durchaus Zweifel.Damit war die evoke-Studie ein Test der Frage, ob periphere metabolische und immunmodulierende Effekte ausreichen, um den Verlauf der Alzheimer-Erkrankung günstig zu beeinflussen. Wir wissen, dass GLP1-RA Entzündungsprozesse modulieren können und den Stoffwechsel deutlich verbessern. In evoke zeigte sich das auch: Das CRP sank deutlich und das Gewicht nahm ab. Klinisch blieb jedoch ein Effekt auf Gedächtnis und Krankheitsverlauf aus. Das spricht dafür, dass diese peripheren Wirkungen allein zumindest in dieser Situation nicht ausreichen, um die Alzheimer-Progression messbar zu bremsen.
Wie bewerten Sie die Diskrepanz zwischen verbesserten Alzheimer‑Biomarkern und fehlender klinischer Wirksamkeit? Was sagt uns das über die Validität der Biomarker?
Prof. Heni: Diese Diskrepanz zeigt aus meiner Sicht vor allem, dass biologische Aktivität und klinischer Nutzen bei Alzheimer-Krankheit nicht dasselbe sind. In evoke gab es durchaus Hinweise darauf, dass Semaglutid biologisch wirksam war: Entzündungsmarker wie CRP gingen deutlich zurück, und auch einzelne alzheimerassoziierte Biomarker bewegten sich in eine günstige Richtung. Gleichzeitig blieb ein Effekt auf Gedächtnis und Krankheitsverlauf aus.
Ich würde daraus aber nicht ableiten, dass Biomarker in der Demenzforschung nutzlos sind. Die Pathogenese der Alzheimer-Erkrankung ist noch immer nicht ausreichend verstanden und wir wissen immer noch nicht sicher, welche Biomarker in welchem Krankheitsstadium tatsächlich eine klinische Stabilisierung oder Besserung verlässlich anzeigen. Biomarker können also zeigen, dass ein Wirkstoff in pathophysiologische Prozesse eingreift, ohne dass das automatisch mit einem klinisch relevanten Nutzen verbunden sein muss.
Das unterscheidet die Alzheimer-Forschung auch von vielen anderen Bereichen der Medizin, z. B. von der Diabetologie: In unserem Bereich kennen wir verschiedene Biomarker, die den weiteren klinischen Verlauf ziemlich verlässlich vorhersagen, z. B. die Albuminurie (uACR). Bei Alzheimer sollten Biomarker deutlich vorsichtiger interpretiert werden. Dieses Grundproblem hat die Alzheimer-Forschung seit Jahren. Verschiedene Therapieansätze haben Veränderungen von Biomarkern bewirkt, ohne dass sich daraus ein entsprechend klarer klinischer Effekt ergeben hat. Für mich ist deshalb die wichtigste Schlussfolgerung: Biomarker sind auch in der Demenzforschung wichtig, aber sie sind kein Ersatz für klinische Endpunkte. Entscheidend bleibt, ob sich Gedächtnis und Krankheitsverlauf tatsächlich günstig beeinflussen lassen.
Könnte die komplexe, multifaktorielle Pathophysiologie der Alzheimer-Krankheit bedeuten, dass monotherapeutische metabolische Ansätze grundsätzlich limitiert sind?
Prof. Heni: Das ist gut möglich. Die Alzheimer-Erkrankung ist pathogenetisch so komplex, dass ein einzelner metabolischer Ansatz im bereits symptomatischen Stadium wahrscheinlich nur begrenzt wirksam sein kann.
Ich würde den Blick aber nicht nur auf Alzheimer verengen, sondern breiter auf Demenz insgesamt richten, also auch auf vaskuläre und gemischte Demenzformen, bei denen metabolische und vaskuläre Faktoren sehr wahrscheinlich ebenfalls eine sehr wichtige Rolle spielen.
Ich fand es mutig und richtig, dass evoke durchgeführt wurde. Solche Studien sind wichtig, auch wenn sie negativ ausfallen. Ich hoffe sehr, dass trotz des negativen Befundes in evoke nicht nur Wissenschaftler, sondern auch Pharmaunternehmen die klinisch hochrelevante Schnittstelle von Diabetes und Demenz weiterverfolgen und auch Studien zur Prävention durchführen.
Das sind sicher deutlich schwierigere Studien, weil sie größer und deutlich länger sein müssen. Aber wahrscheinlich sind genau das die entscheidenden Studien. Denn es könnte gut sein, dass das eigentliche Potenzial moderner Antidiabetika weniger in der Behandlung einer bereits manifesten Alzheimer-Erkrankung liegt als in der Prävention von Demenz.
Detaillierte Informationen zu den Ergebnissen der evoke-Studien gibt es in diesem Beitrag: Hoffnung auf Alzheimer-Therapie geplatzt