mPDAC: Daraxonrasib verdoppelt Überleben
Beim metastasierten duktalen Adenokarzinom des Pankreas (mPDAC) liegt das mediane Gesamtüberleben bislang in Studien bei bestenfalls einem Jahr. In fast allen mPDAC ist der RAS-Signalweg überaktiviert. Eine auf die RAS-Aktivierung gerichtete Therapie ermöglicht einen nie gekannten Erfolg in dieser extrem ungünstigen Situation.
In der Phase-3-Studie RASolute 302 wurde mit dem RAS(ON)-Inhibitor Daraxonrasib bei Patient:innen mit metastasiertem PDAC und RAS-G12-Alterationen ein medianes Gesamtüberleben von über 13 Monaten erreicht. Das berichtete Professor Dr. Brian M. Wolpin vom Dana-Farber Cancer Institute und dem Gastrointestinal Cancer Center in Boston beim ASCO Annual Meeting in Chicago.1
Wie stark verbessert der RAS(ON)-Inhibitor das Gesamtüberleben?
Das war eine Verdoppelung des medianen Gesamtüberlebens im Vergleich zur Kontrollgruppe, die eine Chemotherapie erhalten hatte. Der Vorteil von Daraxonrasib bestätigte sich auch in der Gesamtkohorte, berichtete Prof. Wolpin in der Plenarsitzung der Jahrestagung. Zeitgleich wurde die Studie im New England Journal of Medicine publiziert.2
RASolute 302: Das Studienkollektiv
An der weltweit durchgeführten Phase-3-Studie RASolute 302 hatten 500 Patient:innen mit mPDAC teilgenommen, die in der metastasierten Situation bereits eine fluoropyrimidin- oder gemcitabinbasierte Chemotherapie erhalten hatten. Der Einschluss erfolgte unabhängig vom Nachweis einer bestimmten RAS-Mutation, eine Mutationstestung musste aber für alle Teilnehmenden erfolgen. Die Patient:innen erhielten randomisiert entweder Daraxonrasib (300 mg p. o. einmal täglich; n = 248) oder eine Chemotherapie nach Wahl des Prüfarztes (n = 252), am häufigsten mit Gemcitabin und nab-Paclitaxel.
Duale primäre Endpunkte der Studie waren das Gesamtüberleben und das progressionsfreie Überleben in der Kohorte der Patient:innen mit RAS-G12-Mutation (92 % der Patient:innen in beiden Gruppen). Nach Median 8,5 Monaten Beobachtungsdauer betrug das mediane OS in der Kohorte mit RAS-G12-Mutation in der Daraxonrasib-Gruppe 13,2 Monate, in der Chemotherapie-Gruppe 6,6 Monate (HR 0,40; 95%-KI 0,30–0,52; p < 0,0001). Mit dem Pan-RAS-Inhibitor wurde eine Ein-Jahres-OS-Rate von 53,3 %, mit Chemotherapie von 18,7 % erreicht.
In der Gesamtpopulation war der OS-Unterschied zwischen den Gruppen ähnlich deutlich. Das mediane OS lag mit Daraxonrasib bei 13,2 Monaten und mit Chemotherapie bei 6,7 Monaten (HR 0,40; 95%-KI 0,30–0,53; p < 0,0001). In der Subgruppenanalyse gab es keinen Hinweis, dass eine Gruppe von Patient:innen nicht von Daraxonrasib profitiert hätte.
Deutliche Vorteile auch bei Progressionsfreiheit und Ansprechrate
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