Uveamelanome HLA-unabhängig behandeln
Für HLA-A2-negative Betroffene mit metastasiertem Uveamelanom zeichnet sich eine neue Erstlinienoption ab. In OptimUM-02 verdoppelte Darovasertib plus Crizotinib PFS und Krankheitskontrollrate gegenüber Immuntherapie.
Trotz erfolgreicher Behandlung des Primarius entwickeln bis zu 50 % der Personen mit Uveamelanomen Metastasen, erinnerte Prof. Dr. Marlana M. Orloff, Thomas Jefferson University Hospital, Philadelphia. Für Patient:innen mit metastasierter Erkrankung, denen der genetische Marker HLA-A*02:01 fehlt, habe die FDA bisher keine gezielte Therapie zugelassen. In OptimUM-02 kombinierten Wissenschaftler:innen in dieser Situation den oralen PKC-Inhibitor Darovasertib mit dem MET-Inhibitor Crizotinib (s. Kasten). Dies schien in der Erstlinie einer Immuntherapie überlegen.
Warum ein PKC-Inhibitor beim Uveamelanom?
Mehr als 95 % der Uveamelanome weisen Mutationen in GNAQ/11 auf, die zu einer Überaktivität der Proteinkinase C führen. Der PKC-Inhibitor Darovasertib hat in früheren Studien bereits klinische Aktivität gegen Uveamelanome demonstriert – unabhängig vom HLA-Status. Zudem zeigte sich präklinisch und klinisch eine komplementäre Aktivität mit dem MET-Inhibitor Crizotinib.
An der Phase-2/3-Studie OptimUM-02 beteiligten sich Patient:innen mit behandlungsnaiven, HLA-A*02:01-negativen, metastasierten Uveamelanomen. Nach abgeschlossener Dosisfindung erhielten im Phase-2b-Abschnitt 313 Erkrankte entweder Darovasertib (300 mg BID) und Crizotinib (200 mg BID) oder eine Vergleichstherapie nach prüfärztlicher Wahl. In der Kontrollgruppe bekamen dabei drei Viertel der Teilnehmenden Ipilimumab plus Nivolumab, der Rest eine Pembrolizumab-Monotherapie.
OptimUM-02: fast vier Monate länger progressionsfrei
Das zentral evaluierte mPFS war im Prüfarm mehr als doppelt so lang wie unter Immuntherapie (6,9 Monate vs. 3,1 Monate). Somit lag das Risiko für Progress oder Tod mit Darovasertib/Crizotinib um 58 % niedriger (HR 0,42; p < 0,0001). Darüber hinaus fielen die ORR (37,1 % vs. 5,8 %) und die Krankheitskontrollrate über mindestens zwölf Wochen (73,3 % vs. 31,1 %) signifikant höher aus als in der Kontrollgruppe.
Über 90 % der Uveamelanome schrumpften
Wie die Referentin betonte, erzielten fünf Personen mit der Prüfkombination eine Komplettremission, wohingegen das in der Kontrolle nicht vorkam. Sie ergänzte: „Der Anteil von Patient:innen mit irgendeiner Tumorreduktion erreichte im Darovasertib/Crizotinib-Arm nahezu 90 % und im Kontrollarm etwa 35 %.“
Das Sicherheitsprofil stimmte mit dem überein, was bereits von den Substanzen bekannt war. Darovasertib/Crizotinib führten bei 9,2 % der Behandelten zu ernsthaften Komplikationen (SAE), die sich auf die Prüfmedikation zurückführen ließen – deutlich seltener als die 25 % unter CPI. 2,5 % setzten Darovasertib ganz ab und jede:r Zehnte beendete die Einnahme von Crizotinib. Jeweils etwa ein Viertel reduzierte die Dosis eines Inhibitors. Dass dies eine Alternative zu einem vollständigen Abbruch darstellt, benannte Prof. Orloff als weiteren Vorteil des Prüfregimes.
Hypotonie als Klasseneffekt von PKC-Inhibitoren
Zu den häufigsten Beschwerden unter Darovasertib/Crizotinib gehörten gastrointestinale Symptome, periphere Ödeme, eine akneiforme Dermatitis, Fatigue und Hypotonie. Als Grad-3/4-Ereignisse traten bei mehr als 2 % im Prüfarm auf:
Diarrhö
Synkope
Hypotonie
Übelkeit
periphere Ödeme
Anämie
Bei Hypotonie und Synkopen handelt es sich laut der Expertin wohl um einen Klasseneffekt von PKC-Inhibitoren. Sie ließen sich durch ausreichende Flüssigkeitszufuhr, eine Anpassung von Blutdruckmedikationen und einen langsamen Behandlungsbeginn beherrschen.
Darovasertib/Crizotinib habe das mPFS von HLA-A2-negativen Erkrankten mit metastasiertem Uveamelanom klinisch signifikant verbessert, fasste Prof. Orloff zusammen. Auch beim Gesamtüberleben zeige sich bereits ein positiver Trend, dieses sei jedoch noch unreif und werde zu einem späteren Zeitpunkt präsentiert. Die Kollegin schloss: „Ich hoffe, dass die OptimUM-02-Daten einen neuen Therapiestandard für diese Erkrankung mit limitierten Behandlungsoptionen und schlechter Prognose stützen können.“
Orloff M et al. 2026 ASCO Annual Meeting; LBA9503