RCC: Wie geht es weiter nach CPI?
Die Kombination aus Belzutifan und Lenvatinib adressiert einen bisher ungedeckten medizinischen Bedarf von Patient:innen mit Nierenzellkarzinom, die nach einer CPI-Therapie einen Progress erleiden. Sie verlängerte in der LITESPARK-011-Studie das PFS signifikant und verbesserte das Ansprechen gegenüber Cabozantinib.
CPI in Kombination mit TKI sind Standard in der Erstlinientherapie von Patient:innen mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom (RCC). Für die Zweitlinientherapie mit TKI nach CPI gibt es bislang keine gute Evidenzbasis.
Forschende vergleichen in der Phase-3-Studie LITESPARK-011 die Kombination des HIF-2α-Inhibitors Belzutifan und Lenvatinib gegen eine Monotherapie mit Cabozantinib. Eingeschlossen waren Patient:innen mit nicht resektablem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem klarzelligem RCC. Belzutifan soll die antiangiogene Wirkung der Zweitlinientherapie verstärken, erläuterte Prof. Dr. Robert J. Motzer vom Memorial Sloan Kettering Cancer Center in New York.1
Wie waren die Einschlusskriterien von LITESPARK-011?
An der Studie konnten Personen in höchstens gering eingeschränktem Allgemeinzustand teilnehmen, die bislang nur eine oder zwei vorhergehende systemische Therapien erhalten hatten. Unter oder nach einer vorangegangenen Behandlung mit einem PD(-L)1-Inhibitor musste ein Progress eingetreten sein.
Randomisiert erfolgte eine orale Therapie mit Belzutifan (120 mg einmal täglich) plus Lenvatinib (20 mg einmal täglich; n = 371) oder Cabozantinib (60 mg einmal täglich; n = 376). Die Studie hatte zwei primäre Endpunkte: das progressionsfreie Überleben (PFS) nach unabhängiger Beurteilung und das Gesamtüberleben (OS).
OS-Unterschied könnte die Signifikanz noch erreichen
Bereits in der ersten Interimsanalyse mindestens neun Monate nach Ende der Randomisierung wurde der erste primäre Endpunkt erreicht. Das mediane PFS betrug 14,6 Monate im Prüfarm und 10,6 Monate in der Kontrolle (HR 0,74; 95%-KI 0,61–0,89; p = 0,00095). In der zweiten Interimsanalyse mindestens 17 Monate nach Ende der Randomisierung bestätigte sich der signifikante PFS-Vorteil mit median 14,8 Monaten vs. 10,7 Monate (HR 0,70; 95%-KI 0,59–0,84; p = 0,00007).
Das OS unterschied sich bislang nur numerisch, mit einem Median in der zweiten Interimsanalyse von 34,9 Monaten vs. 27,6 Monate unter Cabozantinib-Mono (HR 0,85; 95%-KI 0,68–1,05; p = 0,06075). Prof. Motzer gab sich optimistisch, dass die Signifikanz bei späteren Analysen erreicht werden könnte, denn die Kaplan-Meier-Überlebenskurven gingen im Verlauf immer weiter auseinander.
Der Referent hob zudem die hohe Gesamtansprechrate unter der Kombination hervor (52,6 % vs. 39,6 %; p = 0,0002). Die CR-Rate erreichte 5,4 % und 1,1 %; die mediane Ansprechdauer belief sich auf 23 Monate und 12,3 Monate.
Wie häufig kam es zu Dosisreduktionen und Abbrüchen?
33,8 % mussten die Dosis von Belzutifan reduzieren, 66,5 % von Lenvatinib und 77,6 % von Cabozantinib. Ein Abbruch der Studienmedikation wegen UE war in beiden Armen bei etwa 11 % der Patient:innen erfolgt.
Höhergradige unerwünschte Ereignisse (UE Grad ≥ 3) erlitten 84,1 % der Patient:innen mit Belzutifan plus Lenvatinib und 82,7 % unter Cabozantinib. Schwerwiegende UE entwickelten 51,6 % vs. 43,9 %. Im Prüfarm starben zwei Personen, in der Kontrolle kam es zu einem Todesfall. Belzutifan-typisch waren in der Kombinationsgruppe Anämien häufiger (69,2 % vs. 25,6 %) und es traten Hypoxien auf (Grad ≥ 3: 11,9 %). Auch kardiale Dysfunktionen kamen in diesem Arm öfter vor (Grad ≥ 3: 4,6 % vs. 0,5 %). Die Zeit bis zu einer anhaltenden Verschlechterung in patient:innenberichteten Endpunkten unterschied sich nicht.
Nach Prof. Motzers Einschätzung hilft die LITESPARK-011-Studie, die Lücke der fehlenden evidenzbasierten Zweitlinientherapie des fortgeschrittenen RCC nach vorangegangener CPI-basierter Behandlung zu schließen. Die Kombination von Belzutifan plus Lenvatinib sei eine potenzielle neue Option in dieser Situation.
Prof. Dr. Katy E. Beckermann von der Vanderbilt Universität in Tennessee forderte in der Diskussion der Studienergebnisse Kriterien für die Selektion der Patient:innen für diese Therapieintensivierung.2 Wichtig sei es beispielsweise, eine vorbestehende Anämie und ein hohes kardiales oder pulmonales Risiko zu berücksichtigen, ebenso wie die vorhergehende VEGFR-Inhibitor-Toleranz.
1. Motzer RJ et al. ASCO Genitourinary Cancers Symposium 2026; Abstract und Vortrag LBA417
2. Beckermann K. ASCO Genitourinary Cancers Symposium 2026; Discussion