PFS-Vorteil durch zeitlich begrenzte Kombinationstherapie
Ein zeitlich begrenztes Therapieschema mit Pirtobrutinib zusätzlich zu Venetoclax/Rituximab verlängert offenbar das progressionsfreie Überleben von Erkrankten mit rezidivierter/refraktärer CLL gegenüber alleinigem Venetoclax/Rituximab – und das auch, wenn eine Vorbehandlung mit einem kovalenten Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitor bestand. Das legen die Daten der Studie BRUIN‑CLL 322 nahe.
Venetoclax/Rituximab (VR) ist eine zielgerichtete, zeitlich begrenzte Standardoption für Personen mit rezidivierter/refraktärer (rr) CLL. Für Erkrankte, die zuvor einen kovalenten BTK-Inhibitor (cBTKi) erhalten haben – in der Erstlinie die häufigste Therapieform –, ist die Evidenz jedoch begrenzt.
Randomisierung zu VR mit oder ohne Pirtobrutinib
Forschende um Prof. Matthew S. Davids, Harvard Medical School, Boston, evaluierten in BRUIN‑CLL 322, ob die zeitlich begrenzte, kombinierte Therapie mit dem BTK-Inhibitor Pirtobrutinib und Venetoclax/Rituximab das Ansprechen vertiefen kann.1 Aktuell ist Pirtobrutinib als kontinuierliche Monotherapie bei der rrCLL nach BTKi‑Exposition zugelassen.
639 Patient:innen mit rrCLL erhielten 1:1 randomisiert Pirtobrutinib + VR (n = 321) oder VR (n = 318); vorherige nicht‑kovalente BTKi oder BCL2‑Inhibitoren waren nicht erlaubt. Teilnehmende in beiden Armen erhielten 25 Zyklen Venetoclax und sechs Zyklen Rituximab; im PVR‑Arm kamen 28 Zyklen Pirtobrutinib hinzu, zunächst gemeinsam mit Rituximab, ab Zyklus 4 kombiniert mit Venetoclax.
Als primärer Endpunkt diente das progressionsfreie Überleben. Sekundäre Endpunkte umfassten unter anderem das Gesamtüberleben und die Zeit bis zur nächsten Therapie (TTNT).
Wie setzte sich die Studienpopulation zusammen?
Die Teilnehmenden waren im Median 68 Jahre alt und hatten zwei Vortherapien erhalten. Knapp 80 % waren cBTKi-exponiert, rund 57 % hatten die Behandlung wegen Progression beendet.
Progressionsrisiko unter Pirtobrutinib um 45 % reduziert
Nach einem medianen Follow‑up von 27,3 Monaten war die Prüfkombination der Kontrolle hinsichtlich des primären Endpunkts deutlich überlegen (HR 0,547; 95%-KI: 0,400–0,748; p = 0,0001). Die PFS-Raten nach 24 Monaten betrugen 86,9 % vs. 71,8 %. Dies entsprach einem um 45 % reduzierten Risiko für Progression oder Tod unter dem Einfluss von Pirtobrutinib.
Der PFS-Vorteil war laut Prof. Davids konsistent über alle Subgruppen gegeben. Darunter Patient:innen mit vorheriger BTKi‑Exposition (HR 0,509), nur einer BTKi‑Vortherapie (HR 0,323), BTKi‑Abbruch wegen Progression (HR 0,444) und Hochrisikogenetik wie del(17p)/TP53‑Mutation (HR 0,372).
Gesamtüberleben in Prüfgruppe tendenziell länger
Bei den sekundären Endpunkten schnitt die Prüfkombination ebenfalls besser ab als VR. Die ORR war in beiden Armen hoch, jedoch mit Vorteilen für PVR (88,5 % vs. 83,3 %), insbesondere hinsichtlich kompletter Remissionen (31,8 % vs. 23,3 %). Die TTNT favorisierte ebenfalls PVR (HR 0,498; 24‑Monats‑Rate 87,7 % vs. 77,2 %).
Die OS‑Daten waren noch unreif, zeigten aber schon einen Trend zugunsten der Triplette (HR 0,891). Die MRD‑Negativitätsrate im peripheren Blut (10⁻⁴) fiel am Therapieende unter PVR höher aus (86,3 % vs. 60,7 %; p < 0,0001).
Alleinige venetoclaxbasierte Therapien weniger effektiv als gedacht
In einer internationalen retrospektiven Studie der European Research Initiative on CLL (ERIC) evaluierten Forschende um Dr. Thomas Chatzikonstantinou, CERTH, Thessaloniki, das OS und die TTNT unter venetoclaxbasierten Therapien bei CLL-Erkrankten nach cBTKi – darunter 330 Personen, die unter dem BTKi einen Progress erlitten hatten.2 Das mediane OS in dieser Population betrug ab Start von Venetoclax nur 41 Monate, die mediane TNTT 28 Monate. Die Wissenschaftler:innen von ERIC schließen, dass für Erkrankte mit BTKi-resistenter CLL ein hoher Bedarf an neuen Optionen besteht.
Sicherheitsprofil in beiden Armen handhabbar
Die Sicherheit entsprach den bekannten Profilen der Einzelsubstanzen. Nebenwirkungen traten in den Armen PVR und VR ähnlich häufig auf (alle Grade 99,7 % vs. 98,1 %; Grad ≥ 3: 78,8 % vs. 73,0 %). Häufigste Nebenwirkung von ≥ Grad 3 war die Neutropenie (49,7 % vs. 43,7 %). Infektionen von Grad ≥ 3 entwickelten 33,9 % vs. 23,3 %.
Die Raten für Vorhofflimmern/-flattern, Hypertonie und Blutungen waren zwischen den Armen ähnlich. Therapieabbrüche aufgrund von AE gab es selten (5,4 % vs. 5,1 %). „Die Ergebnisse etablieren PVR als potenziellen neuen Behandlungsstandard für Erkrankte mit zuvor behandelter CLL“, lautete Prof. Davids Fazit.
1. Davids MS et al. EHA 2026; Abstract LB5001
2. Chatzikonstantinou T et al. EHA 2026; Abstract S151