Neue CLL-Kombination erreicht uMRD-Raten von mehr als 90 %
Die Kombination aus Sonrotoclax und Zanubrutinib wird von CLL-Patient:innen nicht nur gut vertragen. Mit ihr wurden in einer Phase-1-Studie MRD-Negativitätsraten von über 90 % erreicht – unabhängig von Hochrisikofaktoren.
Orale, zeitlich begrenzte Kombinationstherapien aus BTK‑ und BCL2‑Inhibitoren (BTKi und BCL2i) gelten als wirksame und komfortable Erstlinienoptionen bei chronischer lymphatischer Leukämie (CLL). Sie sind aber oftmals durch unbefriedigende Raten an MRD‑Negativität (uMRD) sowie Toxizitäten limitiert, berichtete Prof. Chan Y. Cheah vom Sir Charles Gairdner Hospital in Nedlands. Seit Längerem diskutieren Forschende, ob eine Verstärkung der BCL2‑Komponente durch einen Next‑Generation‑BCL2i mit höherer pharmakologischer Potenz als Venetoclax zu höheren uMRD‑Raten führen könnte.
Was ist das Besondere an Sonrotoclax?
Für Sonrotoclax wird – anders als für Venetoclax – mit der Zieldosis (320 mg täglich) in der Regel eine Peak-Plasmakonzentration über dem IC90-Wert (hier 0,22 µM) erreicht. Damit kann das „Best-in-class-Potenzial“ des BCL2i voll genutzt werden, erklärte der Referent.
In einer Phase-1/1b-Studie bestand die Behandlung aus einem 8–12‑wöchigen Lead‑in mit Zanubrutinib (320 mg täglich), gefolgt von einer stufenweisen Aufdosierung von Sonrotoclax bis zur Zieldosis von 320 mg (RP2D) einmal täglich – unter Beibehaltung der Zanubrutinib-Gabe. Daneben prüften die Forschenden Sonrotoclax mit einer Dosis von 160 mg einmal täglich. Die Therapie wurde bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder dem Auftreten inakzeptabler Toxizitäten fortgeführt; alternativ endete sie protokollgemäß nach 96 Wochen.
Primärer Endpunkt war die Sicherheit; sekundäre Endpunkte umfassten die Gesamtansprechrate und (exploratorischer Endpunkt) die uMRD4‑Raten im peripheren Blut, ermittelt via Durchflusszytometrie und Next‑Generation‑Sequencing.
Die Hälfte hatte Sonrotoclax abgesetzt
Von 86 Patient:innen in der 320‑mg‑Kohorte im medianen Alter von 61 Jahren befanden sich 44 nach einem medianen Follow-up von etwa 34 Monaten noch unter Therapie. 41 hatten Sonrotoclax abgesetzt – überwiegend aufgrund der protokolldefinierten Beendigung (n = 35).
„Die Therapie war gut verträglich“, konstatierte der Experte. Die häufigsten therapieassoziierten Nebenwirkungen waren Neutropenie (39 %), Blutergüsse (38 %), COVID‑19 (33 %), Diarrhö und Infektionen der oberen Atemwege (je 31 %). Neutropenie stellte auch das häufigste Ereignis vom Grad ≥ 3 dar (31 %). Tumorlysesyndrome traten nicht auf, und es kam zu keinem therapiebedingten Todesfall.
Knapp 60 % erzielten eine komplette Remission
Von den 84 auswertbaren Patient:innen der 320-mg-Kohorte sprachen alle an, darunter gab es 59,5 % komplette Remissionen. Im Analysezeitraum wurde keine einzige Krankheitsprogression dokumentiert; die PFS-Rate nach 24 Monaten betrug 100 %.
Das gute Ansprechen spiegelte sich auch in beachtlichen Raten von MRD-Negativität wider: Die beste uMRD4‑Rate betrug 98,2 %, die beste uMRD auf dem 10-5 Level (uMRD5) 87,3 %. Bemerkenswert war laut Prof. Cheah, dass die uMRD4 auch in prognostisch ungünstigen Subgruppen wie Erkrankten mit unmutiertem IGHV-Status (96,8 %) oder del(17p)TP53 (92,9 %) ähnlich hoch ausfiel wie in der Gesamtpopulation. „Die uMRD4 trat zudem schnell ein, unabhängig vom IGHV-Status“, ergänzte der Experte.
Aus seiner Sicht stellt die Kombination aus Sonrotoclax und Zanubrutinib damit eine vielversprechende Erstlinienoption für therapienaive Erkrankte mit CLL dar, einschließlich jener mit Hochrisikobiologie. Dies werde aktuell im Phase-3-Setting weiter evaluiert.
Cheah CY et al. EHA 2026; Abstract S145