So stärken sich Radio- und Immuntherapie gegenseitig
Hauttumoren gelten als besonders immunogen. PD Dr. Maike Trommer, Universitätsklinikum Bonn, erklärt, warum eine Radioimmuntherapie so stark wirkt, weshalb das Timing entscheidend sein könnte und in welchen Bereichen für die Kombination noch belastbare Studiendaten fehlen.
Frau Dr. Trommer, warum ergänzen sich Strahlen- und Immuntherapie bei Hauttumoren so wirkungsvoll?
Dr. Trommer: Einige Hauttumoren, insbesondere UV-assoziierte Melanome und kutane Plattenepithelkarzinome, weisen eine hohe Mutations- und Neoantigenlast auf und sind daher häufig immunogen. Dies erlaubt ein gutes Ansprechen auf Immuntherapien.
Zum anderen sorgt die Strahlentherapie dafür, dass zelluläre Bestandteile freigesetzt werden aufgrund des Zelltods – sei es, weil die Zellen direkt untergehen, durch Apoptose oder weitere Mechanismen. Der Zellinhalt wird in Form von Neoantigenen von antigenpräsentierenden Zellen aufgenommen, die wiederum zu den Lymphozyten migrieren und sie aktivieren. Letztlich befähigt dieser Mechanismus die aktivierten Lymphozyten, Tumorzellen zu erkennen.
Jedoch verstecken sich Tumorzellen bekanntermaßen durch Expression bestimmter Checkpoints vor einer Immunabwehr – selbst bei aktivierten Lymphozyten. Die Kombination aus Strahlentherapie, die das Immunsystem triggert, und Immuntherapie in Form einer Checkpoint-Inhibition entfaltet dabei einen Synergismus: Sie löst die immunologische Bremse und ermöglicht es dem Immunsystem, die malignen Zellen erneut zu erkennen und anzugreifen.
Man geht davon aus, dass besonders immunogene Tumoren von einer Radioimmuntherapie profitieren. Neben Hauttumoren sind das zum Beispiel Lungenkarzinome oder Zervixtumoren.
Bei Oligoprogression nicht vorschnell die Systemtherapie wechseln
Schreitet unter einer ansonsten wirksamen Checkpoint-Inhibition nur eine begrenzte Zahl von Läsionen fort, sollte zunächst eine lokale Bestrahlung erwogen werden, erläutert Dr. Trommer. Ziel ist es, resistente Tumormanifestationen zu kontrollieren und die weiterhin wirksame systemische Therapie möglichst fortzuführen. Zuvor sollten eine Pseudoprogression ausgeschlossen und Bestrahlungsvolumen, Vorbehandlungen sowie mögliche überlappende Toxizitäten interdisziplinär bewertet werden.
Wie wichtig ist das Timing der Radiotherapie für den immunologischen Effekt?
Dr. Trommer: Dazu liegen leider noch nicht viele Daten vor. Möglicherweise wäre eine parallele Gabe am effektivsten, bringt jedoch in vielen Fällen eine erhöhte Toxizität mit sich. Aber es gibt Ausnahmen – zum Beispiel beim malignen Melanom mit Hirnbefall. In dieser Konstellation hat man sehr gute Erfahrungen mit einer zeitgleichen Radio- und Immuntherapie gemacht. Auch mit einer Stereotaxie, also hoher Einzeldosis-Bestrahlung. Allerdings sollte man bedenken, dass es zu Radionekrosen und Pseudoprogressen kommen kann.
Eine Subanalyse der PACIFIC-Studie zum NSCLC legt nahe, dass so kurz wie möglich – innerhalb von 14 Tagen – nach Beendigung der Strahlentherapie mit der Immuntherapie begonnen werden sollte. In der C-POST-Studie, die Daten zum kutanen Plattenepithelkarzinom liefert, gibt es eine solche Subanalyse noch nicht. Anzumerken ist aber, dass im Studiensetting eine relativ lange Zeitspanne zwischen Ende der Radio- und Beginn der Immuntherapie erlaubt war. Es wäre also interessant zu sehen, wie hier die Patient:innen im zeitlichen Verlauf ansprechen, beispielsweise mehr vs. weniger als vier Wochen Abstand zwischen den Behandlungen.
Hintergrundwissen zur C-POST-Studie
In die Phase-3-Studie C-POST wurden 415 Patient:innen mit kutanem Plattenepithelkarzinom und Hochrisiko-Merkmalen (nodal und nicht-nodal) nach R0-Resektion und postoperativer Radiotherapie (≥ 50 Gy) eingeschlossen. Die Bestrahlung war zwei bis zehn Wochen vor Randomisierung zur Studienmedikation erfolgt.
Die Teilnehmenden erhielten 1:1 randomisiert entweder den PD1-Checkpoint-Inhibitor Cemiplimab (350 mg i.v. Q3W über 12 Wochen) oder Placebo (i.v. Q3W über 12 Wochen), gefolgt von Cemiplimab (700 mg i.v. Q6W über 36 Wochen) vs. Placebo (i.v. Q6W über 36 Wochen).
Als primärer Studienendpunkt war das krankheitsfreie Überleben definiert. Unter Cemiplimab reduzierte sich das Risiko für Rezidiv oder Tod um 68 % (HR 0,32; 95%-KI 0,20–0,51; p < 0,001); das Zwei-Jahres-DFS lag bei 87 % unter Cemiplimab vs. 64 % mit Placebo. Das mediane krankheitsfreie Überleben im Prüfarm war noch nicht erreicht, wohingegen es mit Placebo 49,4 Monate betrug. Auch das Risiko für lokoregionäre und Fernrezidive konnte mit der Immuntherapie reduziert werden (HR 0,35; 95%-KI 0,17–0,72).
Cemiplimab ist inzwischen in der EU zugelassen als adjuvante Therapie des kutanen Plattenepithelkarzinoms nach Operation und Radiotherapie bei hohem Rezidivrisiko.
In welchem Bereich sehen Sie in den nächsten Jahren die größten Fortschritte bei der Kombination aus Strahlen- und Immuntherapie?
Dr. Trommer: Bei vielen Karzinomen, etwa dem Merkelzellkarzinom, haben wir noch gar keine Phase-3-Daten vorliegen. In diesem Bereich sehe ich noch viel Potenzial.
Gerade das Merkelzellkarzinom – ein sehr aggressiver Tumor – ist sehr strahlensensibel und spricht gut auf Immuntherapien an. Gute Voraussetzungen also für einen Erfolg der kombinierten Behandlung. Was hier problematisch ist: Der Tumor tritt sehr selten auf und die Rekrutierung für Studien ist dementsprechend schwierig. Zwar liegen Hinweise vor, dass eine Radioimmuntherapie vorteilhaft sein könnte, aber groß angelegte Studien fehlen. Die würde ich für die kommenden Jahre erwarten.
Welche Biomarker könnten die Therapie künftig besser steuern?
Wie Dr. Trommer betonte, ist nicht nur der PD-L1-Status relevant für den Einsatz einer Radioimmuntherapie. Folgende Biomarker könnten zukünftig eine Rolle spielen, um den Synergismus von Radio- und Immuntherapie besser einschätzen zu können:
ctDNA
BMI bzw. Körperzusammensetzung
Mikrobiom (hier könnte u. a. ein fäkaler Mikrobiomtransfer relevant werden)
Und auch bei den kutanen Lymphomen erwarte ich Fortschritte. Mittlerweile ist in diesem Bereich eine hypofraktionierte low-dose Ganzhautbestrahlung ( 2 x 4 Gy Einzeldosis) möglich. Es gibt Ideen, diese mit einer Immuntherapie zu verbinden. Denn auch kutane Lymphome sprechen gut auf Immuntherapien an.
Und natürlich benötigen wir in vielen kleinen Teilbereichen genauere Daten. Wir müssen klären: Welche Einzeldosis ist sinnvoll? Welche Fraktionen brauchen wir? In welchem Timing sollten wir die Immuntherapie geben? Ich würde mir wünschen, dass einige dieser Fragen in den nächsten Jahren geklärt werden können.