Optimierte zelluläre Immuntherapie bei Kindern mit soliden Tumoren
Dr. Dr. Franziska Blaeschke vom KiTZ Heidelberg erforscht, wie sich CAR-T-Zellen mithilfe von CRISPR gezielt verändern lassen. Damit soll die zelluläre Immuntherapie bei soliden Tumoren im Kinder- und Jugendalter wirksam werden.
Frau Dr. Blaeschke, warum müssen zelluläre Immuntherapien für pädiatrische Patient:innen optimiert werden und welchen Ansatz verfolgen Sie am Hopp-Kindertumorzentrum in Heidelberg, dem KiTZ?
Die Immuntherapie bei pädiatrischen Patientinnen und Patienten ist bereits sehr erfolgreich bei Leukämie. Dies gilt insbesondere für die CD19-CAR-T-Zellen, aber auch zum Beispiel für bispezifische Antikörper wie Blinatumomab. Trotzdem können wir selbst mit den CD19-CAR-T-Zellen bei der Leukämie nur ungefähr 50 Prozent der Patientinnen und Patienten langfristig erfolgreich behandeln. Die viel größeren Herausforderungen liegen bei den soliden Tumoren, wo die allermeisten Immuntherapien bei Kindern noch nicht funktionieren.
Zur Weiterentwicklung von CAR-T-Zell-Therapien verwenden wir CRISPR-Screens, insbesondere CRISPR-Knock-in-Screens. Wir können gezielt an einer bestimmten Stelle im Genom – etwa im TRAC-Lokus – hunderte bis tausende Konstrukte einbauen und so verschiedene Modifikationen ausprobieren: zum Beispiel tausende Varianten der Antikörperdomäne des CARs. Oder wir testen kostimulatorische Domänen. Außerdem bringen wir zusätzliche Gene ein, um etwa festzustellen, ob bestimmte Transkriptionsfaktoren die CAR-T-Zelle so umprogrammieren, dass sie die Krebszellen besser erkennen. Darüber hinaus verwenden wir synthetische Rezeptoren, um zu prüfen, welche dieser Konstrukte die CAR-T-Zelle potenter machen könnten. Ein Beispiel ist ein PD1-CD28-Fusionsrezeptor. Ziel ist es, ein inhibitorisches Signal in eine Stimulation umzuwandeln.
Wie identifizieren Sie neue Zielstrukturen bei soliden Tumoren im Kindes- und Jugendalter?
Wir haben hier bei uns am KiTZ eine umfassende Datenbank von soliden Tumoren. Im Rahmen der INFORM-Studie wird jede Tumorprobe von Kindern mit soliden Tumor-Rückfällen in Deutschland zu uns geschickt und standardisiert analysiert. Diese Proben und Daten nutzen wir, um neue Zielstrukturen zu identifizieren – insbesondere bei hochgradigen Gliomen, aber auch bei speziellen Knochen- und Weichteiltumoren, wo wir dringend neue Therapien benötigen.
Welche Schritte sind notwendig, um die modifizierten CAR-T-Zellen in der Klinik anwenden zu können?
Virale Ansätze sind nach wie vor etwas leichter in die Klinik zu bringen, weil sie seit Jahren erprobt sind und klinisch zugelassene Produkte existieren. CRISPR-basierte Ansätze gibt es klinisch noch seltener, und sie sind gerade in Deutschland tendenziell schwieriger zuzulassen. Daher machen wir mit den CRISPR-Screens eine große Selektion und testen mit den vielversprechenden CAR-T-Zell-Modifikationen parallel, ob das Gleiche auch im viralen Setting funktioniert. So hätten wir beide Optionen und könnten entscheiden, was besser funktioniert und schneller klinisch umsetzbar ist.
Entscheidender ist die Sicherheit: Virale Ansätze bauen das Erbgut relativ ungerichtet ins Genom ein – zwar mit Präferenzen für bestimmte Stellen, aber nicht vollständig kontrolliert. CRISPR ermöglicht gezielten Einbau. Beide Ansätze können Nebenwirkungen haben. Lentivirale Ansätze haben sich jedoch über Jahre als sicher erwiesen. Diese jahrzehntelange Erfahrung fehlt bei CRISPR noch.