Rheumatoide Arthritis und YAO-Syndrom im Doppelpack
Bei therapierefraktärer rheumatoide Arthritis mit zusätzlichen Beschwerden lohnt es sich, nach einer überlappenden autoinflammatorischen Erkrankung zu suchen. Womöglich führt die Blockade beider immunologischer Achsen zur Remission.
Seit mehreren Jahren schon litt eine 46-jährige Patientin an ausgeprägten Schmerzen und Schwellungen der Gelenke. Betroffen waren insbesondere ihre beiden Hände. Diagnostiziert wurde eine seropositive rheumatoide Arthritis (RA). Die Erkrankung erwies sich als äußerst resistent: Trotz Glukokortikoiden, intraartikulären Steroidinjektionen, Hydroxychloroquin sowie Methotrexat in oraler und subkutaner Applikation blieb die RA aktiv, berichten Dr. Nawar Aljundi und Dr. Paramarajan Piranavan von der University of Kentucky, Lexington.
Nachweisbare Entzündung trotz multipler Therapieversuche
Im weiteren Verlauf versagten mehrere TNFα-Inhibitoren (Etanercept, Adalimumab und Certolizumab), wobei der Wirkverlust mit dem Auftreten von Anti-Drug-Antikörpern einherging. Auch eine Therapie mit Tocilizumab sowie dem JAK-Inhibitor Tofacitinib brachte keine ausreichende Krankheitskontrolle. Nach den EULAR-Kriterien entsprach die Erkrankung dem Phänotyp einer Persistent Inflammatory Refractory Rheumatoid Arthritis (PIRRA), charakterisiert durch objektiv nachweisbare Entzündung trotz multipler Therapieversuche. Klinisch bestanden weiterhin Synovitiden, die Entzündungswerte blieben erhöht.
Neben der Arthritis bestanden rezidivierende Gesichtsdermatitiden, episodische Fieberschübe und gastrointestinale Beschwerden mit Obstipation. Aufgrund dieser Symptomkonstellation erfolgte die Abklärung auf eine systemische autoinflammatorische Erkrankung. Differenzialdiagnostisch wurden paraneoplastische Prozesse, septische Arthritis oder eine zweite Autoimmunerkrankung in Betracht gezogen. Den entscheidenden Hinweis lieferte schließlich die genetische Testung: Der Nachweis der heterozygoten NOD2-Variante R702W sicherte die Diagnose eines Yao-Syndroms (siehe Kasten).
Yao-Syndrom: Fieber, Erytheme und Arthritiden
Das Yao-Syndrom, früher als NOD2-assoziierte autoinflammatorische Erkrankung bezeichnet, ist nach dem Rheumatologen Dr. Qingping Yao benannt. Die Erkrankung verursacht wiederkehrende Fieberschübe, schmerzhafte Hautrötungen (meist im Bereich des Gesichts und des Rückens), Arthritiden mit Schwellungen der Füße und Knöchel. Zudem kann es zu Bauchschmerzen, Blähungen und Durchfall kommen. Die Erkrankung beruht auf NOD2*-Mutationen, die zu einer Dysregulation der angeborenen Immunität führen und klinisch oft eine rheumatoide Arthritis imitieren oder mit einer RA überlappen.
Pathophysiologisch können NOD2-Mutationen die Aktivierung der NF-κB- und MAPK-Signalwege verstärken und dadurch die Produktion proinflammatorischer Zytokine wie TNFα, IL-6 und insbesondere IL-1β fördern. Während JAK-Inhibitoren vor allem Zytokinsignale über den JAK-STAT-Signalweg hemmen, erfolgt die IL-1β-Signalübertragung weitgehend JAK-unabhängig. Dies könnte erklären, warum bei Betroffenen mit NOD2-vermittelter autoinflammatorischer Aktivität trotz moderner RA-Therapien eine relevante Restentzündung bestehen bleibt.
* nucleotide-binding oligomerization domain-containing protein 2
Der Befund eines überlappenden Yao-Syndroms machte eine grundlegende Neuausrichtung der Therapie erforderlich. Zunächst wurde eine Behandlung mit Canakinumab eingeleitet und schrittweise bis auf 450 mg alle 28 Tage gesteigert. Hierunter besserten sich die autoinflammatorischen Symptome, die entzündliche Gelenkaktivität persistierte jedoch. Klinisch zeigten sich weiterhin Handschmerzen, Schwellungen, Synovialverdickungen der MCP-Gelenke sowie eine ulnare Deviation.
Kombinationstherapie ermöglichte Remission
Daraufhin wurde eine Kombinationstherapie aus Canakinumab und dem selektiven JAK-Inhibitor Upadacitinib begonnen. Im weiteren Verlauf kam es zur deutlichen und anhaltenden Verbesserung von Schmerzen, Schwellungen und klinischer Krankheitsaktivität. Erstmals ließ sich eine nahezu vollständige Remission der Erkrankung erreichen.
Dieser Fall unterstreicht die Bedeutung einer differenzierten Ursachenanalyse bei therapieresistenter RA mit persistierender Entzündungsaktivität, schreibt das Autorenteam. Insbesondere bei zusätzlichen Symptomen wie Fieber, Dermatitis oder gastrointestinalen Beschwerden sollte an eine überlappende autoinflammatorische Erkrankung gedacht werden. Die Identifikation eines Yao-Syndroms bei der 46-Jährigen ermöglichte die zielgerichtete Therapie, die durch die kombinierte Hemmung angeborener (IL-1β) und adaptiver (JAK-abhängiger) Immunmechanismen zur ausgeprägten klinischen Verbesserung führte.
Aljundi N, Piranavan P. ACR Open Rheumatol 2026; 3: e90024; doi: 10.1002/acr2.90024