C3GN – Was gibt es Neues?

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FALLVIGNETTE: GLOMERULONEPHRITIS

Die Patientin stellte sich initial mit unspezifischen Beschwerden vor: Kopfschmerzen, Übelkeit und Erbrechen. Zusätzlich bestanden Arthralgien im Bereich der Fingergelenke. Der selbst gemessene Blutdruck zeigte eine Hypertonie. Die hausärztliche Untersuchung war klinisch zunächst nicht wegweisend. Laborchemisch fiel jedoch ein Kreatinin von 1,8mg/dl auf; außerdem bestand eine Leukopenie. Im Urinstix zeigte sich eine deutliche Proteinurie. Ödeme bestanden nicht. Auch an den Gelenken fanden sich keine Schwellungen oder Rötungen und dermatologisch ergaben sich zunächst keine Auffälligkeiten. Sonografisch waren die Nieren unauffällig. Bei der Konstellation aus Kreatininanstieg, Proteinurie, Hypertonie und Polyarthritis bestand der Verdacht auf eine glomeruläre Nierenerkrankung, sodass die Patientin nephrologisch weiter abgeklärt wurde. In der weiterführenden Diagnostik zeigte sich eine leichte Leukozyturie mit einzelnen Bakterien, jedoch ohne Zylinder und ohne Hämaturie. Die Proteinurie wurde mit 1,2g/24h quantifiziert. Autoimmunserologisch fanden sich zunächst keine ANA, keine ANCA, keine Anti-dsDNA-Antikörper und auch keine Anti-GBM-Antikörper. C3 und C4 lagen anfangs im Normbereich.

Einordnung als IgA-Nephritis

Aufgrund der weiterhin unklaren Konstellation wurde 2018 eine Nierenbiopsie durchgeführt. Histologisch zeigte sich bereits eine ausgeprägte Vernarbung mit 24 von 42 global sklerosierten und 8 von 42 fokal-segmental sklerosierten Glomeruli. Beschrieben wurde eine mesangioproliferative Immunkomplex-Glomerulonephritis mit immunhistologischem Full-House-Muster, einschließlich IgAAnreicherung und prädominanter C3- Ablagerungen. In Zusammenschau mit der Elektronenmikroskopie wurde zunächst an eine IgA-Glomerulonephritis gedacht; differenzialdiagnostisch wurde aber bereits eine C3-Glomerulopathie erwogen.

Klinisch wurde die Erkrankung zunächst als IgA-Nephritis eingeordnet und eine Therapie mit Ramipril begonnen. Diese wurde aufdosiert; darunter war der Blutdruck gut kontrolliert, die Patientin war zunächst asymptomatisch und die Nierenfunktion auf niedrigem Niveau relativ stabil.

Zweite Biopsie: C3-Glomerulopathie

Im weiteren Verlauf kam es jedoch erneut zu Fieber, Gelenkschmerzen und einer Verschlechterung der Nierenfunktion. Daher wurde eine zweite Nierenbiopsie durchgeführt. Diese zeigte erneut Vernarbung, nun aber zusätzlich eine frische nekrotisierende intra- und extrakapilläre Glomerulonephritis vom C3-dominanten Typ. Nun passte auch die Laborkonstellation: Das initial normale Komplement war inzwischen mit erniedrigtem C3 auffällig, zudem war der C3-Nephritisfaktor (C3NeF) positiv. Ergänzend ergab eine molekulargenetische Diagnostik eine seltene heterozygote C3- Mutation. Damit wurde die Diagnose einer C3-Glomerulopathie gestellt. Therapeutisch wurde daraufhin eine Immunsuppression mit Kortikosteroiden und Mycophenolat-Mofetil (MMF) begonnen. Relativ früh erfolgte zusätzlich eine Komplementinhibition mit Eculizumab, die zunächst gut vertragen wurde.

Systemischer Lupus erythemetodes

Im weiteren Verlauf entwickelte die Patientin jedoch einen Hautausschlag, insbesondere im Kinn- und Wangenbereich (Schmetterlingserythem), sodass die Diagnostik erneut überprüft wurde. Die zuvor negativen ANA und Anti-dsDNA-Antikörper waren nun positiv. In Zusammenschau mit Komplementverbrauch, Polyarthritis und Hautausschlag erfüllte die Patientin die Klassifikationskriterien eines systemischen Lupus erythematodes (SLE). Die immunsuppressive Therapie mit Kortison und MMF wurde zunächst fortgeführt.

Unter der Therapie traten mehrere Nebenwirkungen auf, darunter Leukopenie, Pneumonie, Harnwegsinfektionen und unspezifische gastrointestinale Beschwerden, sodass MMF zeitweise pausiert werden musste. Im Jahr 2022 wurde Hydroxychloroquin ergänzt. 2024 erfolgte eine Umstellung von Eculizumab auf Ravulizumab; zusätzlich wurde eine nephroprotektive Therapie mit Dapagliflozin eingeleitet. Nach Zulassung des selektiven Faktor-B-Inhibitors Iptacopan im Februar 2025 wurde diese Therapie ab September 2025 begonnen.

Im Verlauf zeigte sich eine günstige Entwicklung der Proteinurie und Albuminurie. Wie Dr. Wäschle berichtete, konnte die Albuminurie von initial sehr hohen Werten auf zuletzt 100mg/g gesenkt werden. Die eGFR liege aktuell stabil bei etwa 40ml/min/1,73 m², entsprechend einer CKD-Stadium 3b. Klinisch sei die Patientin derzeit asymptomatisch; polyarthritische Beschwerden bestünden nicht mehr, und ein C3- Komplementverbrauch liege aktuell ebenfalls nicht vor. Die derzeitige Therapie umfasst Hydroxychloroquin, MMF, Iptacopan sowie nephroprotektiv einen SGLT2-Hemmer und Irbesartan. Insgesamt könne von einer Teilremission der Glomerulonephritis gesprochen werden.

Vortrag: MPGN - Was gibt es Neues?

Zu Beginn betonte Prof. Dr. Schreiber, dass die membranoproliferative Glomerulonephritis (MPGN) zunächst kein eigenständiges Krankheitsbild sei, sondern ein lichtmikroskopisches Schädigungsmuster. Historisch wurde die MPGN anhand elektronenmikroskopischer Befunde in drei Typen eingeteilt: Typ I mit subendothelialen Ablagerungen, Typ II als Dense-Deposit-Erkrankung mit intramembranösen Ablagerungen und Typ III mit subepithelialen Ablagerungen. Diese deskriptive Einteilung ist jedoch für das pathogenetische Verständnis und für therapeutische Entscheidungen nur begrenzt hilfreich, so Schreiber.

Pathophysiologische Klassifikation

Ein wesentlicher Fortschritt war daher die heute gebräuchliche pathophysiologisch orientierte Klassifikation. Die Grundlage dieser Neueinteilung legte ein 2012 im New England Journal of Medicine publiziertes Konzept von Sethi und Fervenza, die erstmals die pathophysiologische Sichtweise an die Stelle der rein elektronenmikroskopischen Typisierung setzten.

Ausgangspunkt ist weiterhin das lichtmikroskopische MPGN-Muster; anschließend wird immunhistologisch unterschieden zwischen einer Immunkomplex-MPGN mit Ablagerung von Immunglobulinen und Komplement sowie einer C3-Glomerulopathie (C3G) mit dominanter C3-Ablagerung ohne wesentliche Immunglobulinkomponente. Entscheidend ist dabei, dass nur ein Teil der Fälle tatsächlich das klassische MPGN-Muster zeigt: Sowohl bei der Immunkomplex-MPGN als auch bei der C3G finden sich auch andere histologische Muster, etwa mesangioproliferative oder halbmondbildende Formen. Daher sollte die Diagnostik nicht allein vom lichtmikroskopischen Muster ausgehen, sondern stärker von der Pathophysiologie her gedacht werden. Sekundäre Ursachen bedenken Bei der C3-Glomerulopathie müssen insbesondere sekundäre Ursachen berücksichtigt werden. Hierzu zählen postinfektiöse Glomerulonephritiden, B-Zell-Neoplasien mit komplementaktivierenden monoklonalen Immunglobulinen sowie genetische oder autoantikörpervermittelte Störungen der Komplementregulation, etwa Mutationen in Komplementgenen oder das Vorliegen nephritischer Faktoren (C3-Nephritisfaktor, C4-Nephritisfaktor u. a.).

Auch bei der Immunkomplex-MPGN finden sich häufig sekundäre Ursachen, insbesondere Infektionen (z.B. Hepatitis B, CMV), Autoimmunerkrankungen wie Kollagenosen oder Lupus sowie monoklonale Gammopathien. Daraus folgt, dass bei Vorliegen eines MPGN-Musters zunächst immer eine sekundäre Genese ausgeschlossen werden muss, bevor von einer idiopathischen Form gesprochen werden kann. Für die neu zugelassenen Komplementinhibitoren ist die Abgrenzung zur idiopathischen Form zudem zulassungsrechtlich relevant.

Hinsichtlich der B-Zell-Neoplasie-assoziierten Formen zeigen Daten aus publizierten Kohorten, dass bis zu 38% der Patienten mit C3G ein monoklonales IgG aufweisen – ein Hinweis auf eine B-Zell-Neoplasie als Trigger, der konsequent gesucht werden muss.

Overlap zwischen C3G und Immunkomplex-MPGN

Die Abgrenzung zwischen C3G und Immunkomplex-MPGN ist in der Praxis nicht immer eindeutig. Neuere Kohortendaten zeigen, dass genetische Veränderungen in Komplementgenen und komplementaktivierende Autoantikörper nicht nur bei der C3G, sondern auch bei der Immunkomplex-MPGN in relevanter Häufigkeit vorkommen. Zwischen den histologischen und pathophysiologischen Untergruppen besteht also ein erheblicher Overlap.

Eine rezent in Kidney International publizierte Arbeit untersuchte eine große Kohorte mit C3G, Dense-Deposit-Erkrankung und Immunkomplex-MPGN [Benigni 2025]. Bei Subklassifizierung nach klinischen und paraklinischen Kriterien – insbesondere dem Vorliegen von Mutationen in komplementregulatorischen Genen und komplementaktivierenden Autoantikörpern (nephritischen Faktoren) – ergaben sich drei Cluster mit erheblichem Überlapp zwischen den histologischen Gruppen. Besonders auffällig: Mutationen in Komplementgenen und das Vorliegen nephritischer Faktoren fanden sich in ähnlicher Häufigkeit in der C3G, der Dense-Deposit-Erkrankung und der Immunkomplex-MPGN; lediglich die Dense-Deposit-Erkrankung zeigte eine besonders hohe Prävalenz positiver nephritischer Faktoren. Diese Cluster-Einteilung ermöglichte eine deutlich bessere prognostische Stratifizierung als die histologische Einteilung allein. Das spricht dafür, dass die rein histologische Klassifikation überholt und klinisch-biologische Cluster in Zukunft für Prognose und Therapieentscheidungen aussagekräftiger sein werden.

Abgrenzung zur postinfektiösen Glomerulonephritis

Besonders wichtig ist die Differenzierung gegenüber der postinfektiösen Glomerulonephritis (PIGN). Diese präsentiert sich typischerweise akut, meist ein bis drei Wochen nach einer klinisch erkennbaren Infektion, mit initial erniedrigtem C3 und häufig spontaner Besserung ohne immunsuppressive Therapie. Bei Kindern findet sich gelegentlich ein positiver Faktor-B-Antikörper als zusätzliches Merkmal.

Die C3G dagegen ist durch persistierend erniedrigtes C3, einen eher subakuten oder subklinischen Verlauf, anhaltende Proteinurie und häufig genetische oder autoantikörpervermittelte Komplementdysregulation gekennzeichnet. Zwischen beiden Entitäten gibt es mit der atypischen postinfektiösen GN ein Kontinuum – häufig erlaubt erst der zeitliche Verlauf eine sichere Zuordnung.

Histologisch zeigt die postinfektiöse GN eher ein endokapillär-proliferatives Muster mit starken IgG-Ablagerungen, während C3G und Immunkomplex-MPGN häufiger das membranoproliferative Muster aufweisen und IgG allenfalls spärlich nachweisbar ist.

Klinischer Verlauf, Prognose und Rezidivrisiko

Der klinische Verlauf dieser Erkrankungen ist oft schubweise. Initial können subklinische Phasen bestehen, bevor die Erkrankung – häufig im Zusammenhang mit Infekten – klinisch manifest wird. Wiederholte infektiöse Trigger können neue Schübe auslösen und langfristig zur Progression mit chronischer Niereninsuffizienz führen.

Die Prognose ist ungünstig: MPGN und C3G gehören zu den glomerulären Erkrankungen mit dem höchsten Risiko für einen Verlust der Nierenfunktion. Daten aus der RaDaRKohorte ordnen die MPGN in die Gruppe mit der schlechtesten Langzeitprognose unter den glomerulären Erkrankungen ein. Bei pädiatrischen Patienten entwickeln etwa 70% innerhalb von 10 Jahren eine Dialysepflichtigkeit; bei Erwachsenen liegt dieser Anteil zwischen 30 und 50%.

Zusätzlich ist das Rezidivrisiko nach Nierentransplantation hoch: Klinische Rezidive sind bei C3G-Patient:innen besonders häufig, und bei erneutem Auftreten der Erkrankung ist das Risiko eines Transplantatverlusts erheblich. Auch die Transplantation bietet damit für diese Patientengruppe keine kurative Perspektive.

Proteinurie als zentraler Prognosemarker

Ein zentraler prognostischer Marker ist die Proteinurie: Je höher die Proteinurie, desto höher das Risiko für Nierenfunktionsverlust. Umgekehrt ist eine Reduktion der Proteinurie mit einem besseren Langzeitverlauf assoziiert – ein Befund, der strukturell dem bei der IgA-Nephropathie entspricht. Patienten, die unter Intervention eine Proteinuriereduktion erreichen, zeigen sowohl einen geringeren GFR-Verlust als auch eine niedrigere Rate an Dialysepflichtigkeit. Proteinuriereduktion als Surrogatendpunkt darf daher auch bei der Bewertung neuer Therapiestudien als klinisch bedeutsam eingestuft werden.

Diagnostische Marker: Komplement im Serum

Pathophysiologisch steht die Dysregulation des alternativen Komplementwegs im Zentrum. Serum-Komplementwerte sind diagnostisch allerdings nur begrenzt sensitiv: Der Serum-C3- Spiegel ist lediglich bei etwa 40 % der Patient:innen mit C3G erniedrigt; er eignet sich damit nur eingeschränkt als Screeningmarker. Auch der lösliche C5b-9-Komplex (sMAC), der von vielen Zentren zur Verlaufsbeurteilung bestimmt wird, ist nur bei etwa 50% der betroffenen Patient:innen erhöht. Beide Werte sind daher für Diagnose und Therapiemonitoring nur bedingt geeignet, verdeutlichte Schreiber.

Pathophysiologie: Tick-over-Aktivierung

Entscheidend ist die kontinuierliche sogenannte Tick-over-Aktivierung von C3 im Plasma: Komplement C3 wird fortlaufend hydrolysiert und dadurch im Plasma aktiviert. Regulatoren wie Faktor H und Faktor I halten diese basale Aktivierung normalerweise in Schach. Störungen dieser Kontrolle – durch Mutationen in Komplementgenen oder komplementaktivierende Autoantikörper – führen zu einer überschießenden Aktivierung der C3- Konvertase und in der Folge zu glomerulärer C3-Ablagerung.

Wie Prof. Schreiber erläuterte, ist in diesem Zusammenhang auch eine jüngere Publikation interessant, die eine spezifische glomeruläre Ablagerung von Apolipoprotein E (ApoE) bei Patienten mit C3G und postinfektiöser GN beschreibt [Madden 2024, 2025]. Ob ApoE dabei als aktiver Treiber der Erkrankung fungiert, ist noch nicht abschließend geklärt – das Konzept ist jedoch pathophysiologisch von Interesse.

Warum C5-Blockade nicht ausreicht

Tiermodelle liefern den experimentellen Beleg für die pathophysiologische Zentralstellung des alternativen Komplementwegs und zeigen zugleich, warum eine Blockade auf Ebene von C5 unzureichend ist.

Das Standardmodell der C3G ist die Complement-FaktorH-Knockout-Maus. Diese entwickelt ausgeprägte glomeruläre Ablagerungen von elektronendichtem Material in der Basalmembran sowie eine schwere Proteinurie – Prototyp der C3G-Pathologie. Ein zusätzlicher Knockout von C5 in diesem Modell, der klinisch der Eculizumab- oder Ravulizumab-Blockade entspricht, reduziert die Proteinurie lediglich partiell; die glomerulären Komplement-C3- Ablagerungen als eigentlicher Treiber der Erkrankung persistieren. Im Gegensatz dazu führt ein Faktor-B-Knockout – mit dem der alternative Komplementweg proximal inhibiert wird – zu einem vollständigen Verschwinden sowohl der glomerulären Ablagerungen als auch der Proteinurie.

Diese Befunde belegen experimentell, dass nicht der terminale Komplementweg (Membranangriffskomplex/MAC) und seine Anaphylatoxine, sondern die unkontrollierte Aktivierung der C3-Konvertase über den alternativen Weg das zentrale pathogenetische Geschehen treibt. Eine Inhibition proximal auf Ebene von Faktor B ist damit experimentell der distalen C5-Blockade klar überlegen – ein Befund, der sich klinisch darin widerspiegelt, dass Eculizumab bei C3G-Patienten nur bei einem Bruchteil der Patienten wirksam ist.

Therapeutische Konzepte: Drei Säulen

Aus dem pathophysiologischen Verständnis ergeben sich drei therapeutische Konzepte:

• Die klongerichtete Behandlung bei B-Zell-Neoplasie-assoziierten Formen

• Die Komplementinhibition mit einem Faktor-B-Inhibitor (Iptacopan)

• Die Komplementinhibition mit einem C3-Inhibitor (Pegcetacoplan)

Klongerichtete Therapie bei B-Zell-Neoplasie

Ein relevanter Anteil der Patienten mit C3G oder MPGN weist eine monoklonale Gammopathie bzw. B-Zell-Neoplasie auf, die über komplementaktivierende monoklonale Immunglobuline die Erkrankung antreibt. Wird diese zugrunde liegende klonale Erkrankung erfolgreich behandelt, verbessert sich die renale Prognose deutlich – entsprechende Daten zeigen, dass eine hämatologische Remission mit einer sehr guten renalen Prognose assoziiert ist. Die Behandlung der B-Zell-Erkrankung ist in diesen Fällen der zentrale therapeutische Ansatz, auch wenn die Überzeugungsarbeit gegenüber Hämatologen mitunter schwierig ist, da diese Patienten oft die Kriterien für eine Therapieindikation aus hämatologischer Sicht nicht erfüllen.

APPEAR-C3G-Studie: Iptacopan (Faktor-B-Inhibitor)

Für die C3G steht mit Iptacopan der erste zugelassene selektive Faktor-B-Inhibitor zur Verfügung. In der APPEAR-Studie wurden Patienten mit C3G (ohne idiopathische Immunkomplex-MPGN) randomisiert gegen Placebo behandelt. Die mediane Baseline-Proteinurie (UPCR) lag bei ca. 3,0g/g in der Iptacopan-Gruppe und ca. 2,6g/g in der Placebo-Gruppe. Ein relevanter Anteil der Studienpopulation war jünger als 18 Jahre; etwa 40% der Patient:innen hatten bereits zuvor eine Behandlung mit MMF erhalten.

Es zeigte sich eine deutliche und rasche Reduktion der Proteinurie unter Iptacopan; nach Crossover holte auch die initiale Placebogruppe auf. Für härtere Endpunkte – Proteinuriereduktion über 50% bei gleichzeitig stabiler GFR – zeigte sich ebenfalls ein klarer Vorteil für die Iptacopan-Gruppe. Retrospektive Slope-Analysen zeigten einen präinterventionellen GFR-Verlust von 7–10ml/ min/Jahr; unter Iptacopan sistierte dieser Nierenfunktionsverlust. Schwerwiegende Nebenwirkungen waren selten; erwähnenswert ist eine Pneumokokkeninfektion, was auf das bekannte erhöhte Infektionsrisiko unter Komplementinhibition – insbesondere durch bekapselte Bakterien – hinweist und eine entsprechende Impfprophylaxe erfordert. Iptacopan ist derzeit für die C3G zugelassen, nicht jedoch für die idiopathische Immunkomplex-MPGN.

VALLIANT-Studie: Pegcetacoplan (C3-Inhibitor)

Als zweite zugelassene Therapie stellte Prof. Schreiber Pegcetacoplan, ein subkutan zweimal wöchentlich zu applizierender C3- Inhibitor, vor. Im Unterschied zu Iptacopan setzt Pegcetacoplan direkt am C3 an und blockiert damit vollständig die Komplementaktivierungskaskade auf Ebene von C3. In der VALLIANT-Studie wurden neben Patient:innen mit C3GN und Dense-Deposit-Erkrankung auch Patient:innen mit idiopathischer Immunkomplex-MPGN eingeschlossen – was das breitere Zulassungslabel gegenüber Iptacopan erklärt.

Auch hier zeigte sich eine ausgeprägte Proteinuriereduktion und eine Stabilisierung der eGFR. Besonders eindrucksvoll war der histologische Befund bei erneut biopsierten Patient:innen: Bis Woche 26 waren die glomerulären C3-Ablagerungen unter Therapie nahezu vollständig verschwunden – ein direkter Nachweis der mechanistischen Wirksamkeit der Intervention. Numerisch betrug die Proteinuriereduktion unter Pegcetacoplan etwa 70%, verglichen mit etwa 50% unter Iptacopan in der APPEAR-Studie. Ein direkter Wirksamkeitsvergleich ist methodisch jedoch nicht zulässig, da die Baseline-Proteinurie in der Pegcetacoplan-Gruppe höher war und unterschiedliche Patientenpopulationen eingeschlossen wurden.

Pegcetacoplan ist sowohl für die C3G als auch für die idiopathische Immunkomplex-MPGN zugelassen, während Iptacopan derzeit nur für die C3G eine Zulassung besitzt.

Zusammenfassung

Die MPGN ist als histologisches Schädigungsmuster und nicht als eigenständige Diagnose zu verstehen. Klinisch entscheidend sind die sorgfältige Suche nach sekundären Ursachen sowie die pathophysiologische Einordnung, insbesondere im Hinblick auf eine Komplementdysregulation. Der Ausschluss einer B-ZellNeoplasie, einer Kollagenose und relevanter Infektionen ist obligat, bevor eine idiopathische Form angenommen und eine komplementgerichtete Therapie eingeleitet wird.

Mit Iptacopan (Faktor-B-Inhibitor, oral, zugelassen für C3G) und Pegcetacoplan (C3-Inhibitor, subkutan 2×/Woche, zugelassen für C3G und primäre IC-MPGN) stehen erstmals wirksame, zielgerichtete Komplementinhibitoren zur Verfügung. Langzeitdaten sind noch begrenzt; die bisherige Entwicklung ist jedoch für Patient:innen mit C3G und – je nach Präparat – auch mit pICMPGN von großer klinischer Bedeutung. Nach Einschätzung von Prof. Scheiber ist derzeit davon auszugehen, dass es sich um eine Dauertherapie handeln wird, ähnlich wie bei anderen komplementvermittelten Nierenerkrankungen.