Früh kombinieren oder stufenweise vorgehen?

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Die Therapie der IgA-Nephropathie (IgAN) befindet sich im Umbruch. Neben der konsequenten supportiven Behandlung stehen inzwischen mehrere zielgerichtete Wirkprinzipien zur Verfügung oder kurz vor der Einführung. Damit rückt eine Frage in den Mittelpunkt, die für die Versorgung zunehmend praxisrelevant wird: Soll zunächst stufenweise eskaliert werden oder ist bei Hochrisikopatienten ein früher kombinierter Ansatz aus supportiver und immunologisch gerichteter Therapie sinnvoller?

Die derzeitige Evidenz spricht weniger für ein starres Schema als für ein risikoadaptiertes, pragmatisches Vorgehen.

Langzeitrisiko wird häufig unterschätzt

Die klinische Wahrnehmung der IgA-Nephropathie ist noch immer stark vom kurzfristigen Verlauf geprägt. Genau darin liegt laut Prof. Dr. Jürgen Floege (Aachen) ein Problem. Registerdaten deuten darauf hin, dass selbst eine Proteinurie im Bereich von 0 bis 1 g/Tag keineswegs automatisch als harmlos gelten kann. Für die Betroffenen macht es einen erheblichen Unterschied, ob lediglich ein begrenztes Kurzzeitrisiko kommuniziert wird oder die langfristige Perspektive über 10 bis 15 Jahre. Gerade bei jüngeren Patienten verändert diese Perspektive das Verständnis der Erkrankung und damit oft auch die Bereitschaft, therapeutische Maßnahmen konsequent mitzutragen. Floege illustrierte dies am Beispiel eines jungen Patienten mit 0,9 g Proteinurie pro Tag: Ein nur auf sechs Jahre validiertes Tool könne ein Risiko von etwa 10 % vermitteln, während die 15-Jahres-Perspektive unter Umständen ein Risiko in der Größenordnung von 50 % bedeute - mit entsprechend anderer Wahrnehmung und Motivation des Patienten.

Hinzu kommt, dass die gängigen Prognoseinstrumente nur für begrenzte Zeiträume nach Nierenbiopsie validiert sind. Ob klassische Scores wie der MEST-Score unter modernen Therapien überhaupt noch dieselbe Aussagekraft haben können wie in älteren Kohorten, sei derzeit keineswegs gesichert, so Floege. Die Prognose der IgAN muss daher zunehmend im Kontext einer sich rasch wandelnden Therapielandschaft neu gedacht werden.

Die Basis bleibt: supportive Therapie konsequent ausschöpfen

So dynamisch die Entwicklung neuer Substanzen ist: Die supportiv-nephroprotektive Behandlung bleibt das Fundament jeder Therapie. Daten aus der GCKD-Kohorte (German Chronic Kidney Disease) und aus STOPIgA zeigen, dass der jährliche eGFR-Verlust bei Patienten mit IgAN unter nephrologischer Betreuung in Deutschland häufig vergleichsweise moderat ausfällt. Gleichzeitig legen Vergleiche zwischen neueren Studien nahe, dass selbst unter Studienbedingungen die RAS-Blockade und die Blutdruckkontrolle nicht immer konsequent ausgereizt werden. Für die Praxis bedeutet das vor allem eines: Vor jeder Eskalation sollte die konservative Basistherapie tatsächlich optimiert sein.

Zu dieser Basis gehören Lebensstilmaßnahmen, Blutdruckkontrolle und eine konsequente RAS-Blockade. Hinzu kommen heute zudem SGLT2-Hemmer. Die deutsche S3-Leitlinie gibt bei Erwachsenen mit IgA-Nephropathie und einer eGFR über 20 ml/min/1,73 m² eine starke Empfehlung für eine Therapie mit SGLT2-Hemmern. Ergänzt wird das nephroprotektive Spektrum zunehmend durch weitere Strategien wie Endothelin-gerichtete Substanzen. Ergänzend kann bei geeigneten Patienten Spironolacton erwogen werden, das in Einzelfällen eine klinisch relevante antiproteinurische Wirkung entfalten kann, erläuterte Floege. Als weiterer Baustein der supportiven Therapie könnte nun Finerenon hinzukommen, nachdem die vollständigen Ergebnisse der FINDCKD-Studie (Finerenon bei nicht-diabetischer CKD), wie beim Kongress der ERA im Juni in Glasgow präsentiert, positiv ausgefallen sind. Somit ist eine Indikationserweiterung auf nicht-diabetische chronische Nierenerkrankungen einschließlich der IgA-Nephropathie zu erwarten.

Ohne Biopsie keine gezielte Therapie

Trotz jahrzehntelanger Hoffnungen auf nichtinvasive Marker bleibt die Nierenbiopsie für die Diagnosesicherung der IgANephropathie unverzichtbar. Die Leitlinien betonen ausdrücklich, dass die Diagnose nur histologisch gestellt werden kann. Das ist heute nicht nur diagnostisch bedeutsam, sondern auch formal und therapeutisch relevant: Moderne, hochpreisige Therapien setzen eine gesicherte Diagnose voraus. Eine Behandlung bei bloßem Verdacht, so Floege, ist weder medizinisch sinnvoll noch im Versorgungssystem belastbar abbildbar.

Zugleich gewinnt die Biopsie zeitlich an Bedeutung. Während früher häufig zunächst ein längeres konservatives Abwarten im Vordergrund stand, sprechen die neuen therapeutischen Möglichkeiten eher dafür, bei entsprechender Konstellation früher histologisch zu sichern. Denn nur wer die Diagnose sicher gestellt hat, kann moderne Therapieoptionen seriös erwägen.

Histologie ist kein Therapiekompass

So wichtig die Biopsie für die Diagnose ist, so begrenzt scheint ihr derzeitiger Nutzen für die Auswahl der jeweils „richtigen“ Therapie. Die Vorstellung eines inflammatorischen versus fibrotischen Phänotyps ist pathogenetisch plausibel und intuitiv attraktiv. Doch Prof. Floege weist darauf hin, dass sie sich jedoch klinisch bislang nicht überzeugend in therapeutische Algorithmen übersetzen lässt. Weder für Sparsentan noch für Komplementinhibitoren oder APRIL-/BAFFgerichtete Ansätze zeigt sich ein klarer Zusammenhang zwischen MEST-C-Merkmalen und therapeutischem Ansprechen. Der MEST-Score bleibt damit ein wichtiges Prognoseinstrument, taugt aber derzeit nur eingeschränkt als Steuerungsinstrument für die Auswahl moderner Wirkprinzipien. Für die klinische Entscheidung sind daher weiterhin Gesamtbild, Risikokonstellation, Proteinurie, eGFR-Verlauf und praktische Zulassungsbedingungen entscheidend.

Sparsentan: Die Frage der richtigen Sequenz

Besonders anschaulich wird das Dilemma am Beispiel von Sparsentan. Beobachtungsdaten deuten darauf hin, dass die Proteinurie nach Umstellung auf den dualen Endothelin-Angiotensin-Rezeptor-Antagonisten innerhalb weniger Wochen deutlich sinken Ankann, teils um etwa 50 %, ohne dass sich der systemische Blutdruck wesentlich verändert. Das spricht für einen ausgeprägten intrarenalen Effekt. Zugleich entsteht damit ein praktisches Problem: Viele Patienten fallen unter Sparsentan unter die Zulassungsschwelle für Nefecon, erreichen aber noch keine Vollremission.

Genau hier wird die Sequenzfrage klinisch relevant. Wer strikt nacheinander vorgeht, kann sich im Alltag unter Umständen therapeutische Optionen selbst einschränken. Bei ausgewählten Patienten mit hohem Risiko spricht daher einiges dafür, supportive und immunologisch gerichtete Ansätze nicht unnötig lange zu entkoppeln, sondern frühzeitig über eine Kombination nachzudenken.

Atrasentan: vergleichbares Wirkprofil, Daten ausstehend

Vergleichbare hämodynamische Effekte zeigt Atrasentan, ein selektiver Endothelin-A-Rezeptor-Antagonist. Die ALIGN-Studie ist nahezu abgeschlossen; erste Daten deuten auf eine etwa 30-prozentige Proteinuriereduktion bei stabilem systemischen Blutdruck hin; ein Wirkprofil, das dem von Sparsentan weitgehend entspricht. eGFR-Daten stehen noch aus. Damit zeichnet sich eine weitere Option im Bereich der Endothelin-gerichteten Therapie ab, die in den kommenden Monaten genauer bewertet werden kann.

Nefecon: wichtiger Baustein, aber wohl keine endgültige Lösung

Für Nefecon formuliert die deutsche S3-Leitlinie bei persistierendem Progressionsrisiko eine starke Empfehlung. Die bisherige Datenlage zeigt eine relevante Senkung der Proteinurie und eine Stabilisierung der Nierenfunktion während des Behandlungszeitraums. Allerdings deuten die Verlaufsdaten nach Therapieende darauf hin, dass die Effekte nicht dauerhaft erhalten bleiben. Das unterstützt die Überlegung, ob langfristig eher Induktions- und Erhaltungskonzepte als starre Therapieblöcke sinnvoll sein könnten.

Für den klinischen Alltag heißt das: Nefecon ist ein wichtiger Bestandteil des aktuellen Arsenals, löst aber wohl das Grundproblem einer chronisch aktiven Erkrankung nicht abschließend. Die Frage nach Wiederbehandlung, Therapiedauer und praktikabler Langzeitstrategie bleibt offen. Für die klinische Praxis ist zudem zu beachten, dass unter Nefecon zunehmend Nebenwirkungen dokumentiert werden. Bislang ohne schwere Infektionen oder Todesfälle, aber mit einer Häufung klinisch relevanter Ereignisse, auf die im Verlauf sorgfältig zu achten ist. Die Entscheidung zur Wiederbehandlung nach einem abgeschlossenen Therapiezyklus sollte, so Floege, strikt an der Proteinurie ausgerichtet sein (> 1 g/Tag bzw. UPCR > 0,8). Ein Ausweichen auf nicht zugelassenes Budesonid birgt erhebliche Haftungsrisiken und ist ohne gesicherte Zulassungsgrundlage nicht empfehlenswert.

Komplementhemmung: überzeugend in der Biologie, weniger elegant in der Praxis

Pathophysiologisch ist die Komplementhemmung bei der IgA-Nephropathie gut begründet. Im Mittelpunkt steht vor allem die Aktivierung des alternativen Weges und der C3-Amplifikationsschleife. Faktor-BInhibitoren wie Iptacopan zeigen eine deutliche antiproteinurische Wirkung. Allerdings spricht vieles dafür, dass diese Effekte nach Therapieende wieder verloren gehen. Der Ansatz wirkt damit eher wie eine effektive, aber vermutlich längerfristig erforderliche Krankheitskontrolle und weniger wie eine kausal ansetzende Kurzzeitintervention. Hinzu kommt, dass Novartis entschieden hat, für Iptacopan in der IgA-Nephropathie keine europäische Zulassung anzustreben. In den USA ist die Substanz bereits verfügbar zu Jahrestherapiekosten von rund einer halben Million US-Dollar (Tagestherapiekosten weit über 1.000 Euro). Für die europäische Versorgungspraxis ist Iptacopan damit auf absehbare Zeit nicht relevant. Auch deshalb richtet sich der Blick derzeit besonders stark auf Therapien, die näher an die eigentliche Pathogenese heranreichen.

B-Zell-Modulation rückt in die Nähe der Kausaltherapie

Besonders große Erwartungen verbinden sich aktuell mit Strategien, die auf APRIL (A proliferation-inducing ligand) und BAFF (B-cell activating factor) zielen. Insgesamt befinden sich derzeit sieben Substanzen in dieser Klasse in fortgeschrittener klinischer Entwicklung: zwei Anti-APRIL-Antikörper (Sibeprenlimab von Otsuka und Zigakibart von Novartis), drei duale APRIL-/BAFF-Inhibitoren (Atacicept, Povetacicept sowie das bislang nur in China entwickelte Telitacicept) und zwei Anti-CD38-Antikörper, von denen Felzartamab am weitesten fortgeschritten ist. Anti-APRIL-Antikörper wie Sibeprenlimab und duale APRIL-/BAFF-Inhibitoren wie Atacicept greifen weiter oben in die Krankheitsentstehung ein als rein antiproteinurische oder komplementgerichtete Ansätze. In den vorgestellten Studien wurde nicht nur die Proteinurie relevant gesenkt, sondern auch das galaktosedefiziente IgA1. Unter Atacicept verschwand bei einem hohen Anteil der Patient:innen zudem die Hämaturie. Damit rückt ein therapeutisches Ziel in Reichweite, das vor wenigen Jahren noch sehr ambitioniert geklungen hätte: die Vollremission. Floege definierte dieses Ziel ausdrücklich strenger als die frühere Schwelle einer Proteinurie < 1 g/Tag. Angestrebt werden sollte: keine Proteinurie mehr, stabile GFR und idealerweise auch keine Mikrohämaturie. Konkret wurden unter Sibeprenlimab über 52 Wochen ca. 50 % Proteinuriereduktion und ca. 70 % Abnahme des galaktosedefizienten IgA berichtet; für Atacicept lagen die Größenordnungen bei etwa 50 % UPCR-Reduktion und ebenfalls etwa 70 % Abnahme des galaktosedefizienten IgA. Für die Markteinführung in Deutschland besteht für neue Substanzen eine spezifische regulatorische Hürde: Der GBA fordert den Vergleich gegen bereits zugelassene Therapien. Im Fall von Sibeprenlimab bedeutet das einen Vergleich mit Nefecon, obwohl die Studien nicht für diese Konstellation konzipiert wurden. Ob und wie dieser Prozess zu einer Zulassung führt, ist derzeit offen.

Damit rückt als therapeutisches Ziel die Vollremission in den Blick. Doch auch hier zeigt sich ein bekanntes Muster: Nach dem Absetzen steigen relevante Marker wieder an. Das spricht dafür, dass die IgA-Nephropathie auch unter diesen wirksamen Strategien zunächst eher als eine chronisch zu kontrollierende denn als endgültig abgeschlossene Erkrankung verstanden werden muss.

CD38-positive Plasmazellen als neues therapeutisches Ziel

Ein weiterer interessanter Ansatz ist die Elimination langlebiger CD38-positiver Plasmazellen, etwa mit Felzartamab. Dieser Mechanismus ist deshalb so spannend, weil die bei der IgA-Nephropathie relevanten Antikörperproduzierenden Zellen offenbar nicht CD20, sondern eher CD38-positiv sind – was auch erklärt, warum Rituximab in diesem Krankheitsbild nicht überzeugte. In frühen Studien war unter Felzartamab ein anhaltender Rückgang der Proteinurie bei vergleichsweise gutem Erhalt der GFR zu beobachten.

Attraktiv ist dabei vor allem das mögliche Behandlungskonzept: ein zeitlich begrenzter Therapiezyklus, gefolgt von einer längeren therapiefreien Phase. Ob sich diese Hoffnung in Phase-III-Studien bestätigt, bleibt abzuwarten. Gleichwohl zeigt auch dieser Ansatz, wie stark sich das Feld von unspezifischer Progressionshemmung hin zu gezielteren pathophysiologischen Interventionen bewegt. In der vorgestellten Phase-II-Studie erhielten die Patienten über 20 Wochen neun Infusionen und wurden anschließend rund zwei Jahre ohne weitere Behandlung nachverfolgt.

Eine bemerkenswerte Beobachtung aus der Phase-II-Studie IGNAZ zu Felzartamab: Nach Therapieende normalisierte sich das galaktosedefiziente IgA1 wieder, während die Proteinurie weiterhin niedrig blieb. Dies wirft die Frage auf, ob galaktosedefizientes IgA1 tatsächlich der zentrale pathogenetische Treiber der IgA-Nephropathie ist, oder eher ein Marker für eine Dysregulation im mukosalen Immunsystem, der für Therapieentscheidungen nur begrenzt geeignet ist. Die laufende Phase-III-Studie PREVAIL untersucht Felzartamab bei IgAN systematisch weiter.

Was bedeutet das für die Praxis?

Für den klinischen Alltag lässt sich derzeit kein starres Dogma ableiten. Wer unter optimaler supportiver Therapie bereits eine Vollremission erreicht, braucht keine vorschnelle Erweiterung um hochpreisige neue Substanzen. Bleibt die Proteinurie jedoch deutlich erhöht, insbesondere im Bereich von 2 bis 3 g/Tag, spricht vieles dafür, moderne zielgerichtete Optionen nicht zu spät einzusetzen. In ausgewählten Hochrisikokonstellationen kann dabei auch eine frühe Kombination sinnvoll sein.

Die Antwort auf die Frage „sequenziell oder simultan?“ lautet daher derzeit nicht „alles sofort“, aber ebenso wenig „immer schön der Reihe nach“, so Prof. Floege. Entscheidend sind Risikoprofil, bisheriges Ansprechen auf die Basistherapie, Proteinurie, Nierenfunktion und die realen Versorgungsbedingungen.

Ausblick

Langfristig könnten Therapien, die selektiv zirkulierendes Serum-IgA entfernen und das mukosale IgA-System schonen, einen weiteren Schritt in Richtung Kausaltherapie markieren. Noch handelt es sich um frühe Entwicklungen. Die Richtung ist jedoch erkennbar: Die IgA-Nephropathie wird therapeutisch immer differenzierter behandelbar und die Diskussion verschiebt sich von der reinen Progressionsbremsung hin zur Frage, wie nah wir einer echten krankheitsmodifizierenden Therapie bereits gekommen sind.

NNIgA-Vaskulitis

Für die IgA-Vaskulitis (früher Schönlein-Henoch-Purpura) mit renaler Beteiligung existiert bislang keine evidenzbasierte spezifische Therapie. Die aktuellen Leitlinien empfehlen ausdrücklich keine Steroide zur Prävention einer Nephritis. Erste Studien zu neuen Substanzen wie Atacicept schließen inzwischen auch Patienten mit IgA-Vaskulitis ein; möglicherweise ein erster Schritt zu einer differenzierteren Versorgung dieser Patientengruppe.