Nephrologische Highlights 2006 bis heute

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Neue Erkenntnisse aus Studien, Metaanalysen und klinischen Erfahrungen, präzisere Diagnostik und gezielte Therapien haben die Versorgung nierenkranker Patient:innen in den letzten beiden Jahrzehnten deutlich verbessert. Im 50. Jubiläumsjahr des seit 1976 veranstalteten Nephrologischen Seminars in Heidelberg warfen erfahrene Experten, die das Fach mit großer Leidenschaft maßgeblich mit geprägt haben, einen Blick auf ihre ganz persönlichen Highlights der letzten 20 Jahre und legten dar, welche Visionen und Erwartungen sie für die Zukunft der Nephrologie haben. So auch Prof. Johannes Mann, München, und Prof. Christoph Wanner, Würzburg, die über Herausforderungen in der nephrologischen Forschung und Praxis, über Rückschläge und Durchbrüche berichteten, einen „Ritt durch die Studienlandschaft“ unternahmen und damit gleichzeitig vermittelten, wie sich das Fach verändert hat.

Diagnostik und Therapien im Wandel

Johannes Mann präsentierte Highlights, die sein Vorgehen bei der Betreuung seiner Patient:innen im Laufe der Zeit „massiv verändert“ haben, indem Neues eingeführt oder auch vermeintlich Bewährtes verworfen wurde. Seine Auswahl konzentrierte sich dabei auf die Behandlung des nephrotischen Syndroms bei MGN/FSGS, die Modifikation der Hypertonie-Diagnostik und -therapie sowie interessante Studienergebnisse, die neue Erkenntnisse generiert haben. Mit Blick auf die aktuell etablierten Therapieempfehlungen für Patient:innen mit chronischer Nierenkrankheit (CKD) und oft zahlreichen Begleiterkrankungen plädierte er prononciert für die Entwicklung und den Einsatz einer Polypille.

Glomerulonephritis – Beobachtungen mit „Wow-Effekt“

Anhand eines Patientenfalls demonstrierte Mann, wie Erkenntnisse aus Fallstudien und Fallberichten mit einem „Wow-Effekt“ die Lebensqualität von Betroffenen deutlich verbessern können, wenn es auch nur wenige in jeder nephrologischen Sprechstunde sind. Dies wurde seit 2004 bereits mehrfach beobachtet z. B. bei Patient:innen mit steroidabhängigem, häufig rezidivierendem Nephrotischen Syndrom bei Minimal-Change-Glomerulonephritis (MCGN) und primärer fokal-segmentaler Glomerulosklerose (FSGS), bei denen nur die Gabe von Rituximab zur Vollremission geführt hat. Seitdem wurde dieser Effekt oft bestätigt. Osterholt et al. fassten 2023 zusammen: „Repetitive administration of rituximab can achive and maintain clinical remission in patients with MCD or FSGS“ [1].Anhand eines Patientenfalls demonstrierte Mann, wie Erkenntnisse aus Fallstudien und Fallberichten mit einem „Wow-Effekt“ die Lebensqualität von Betroffenen deutlich verbessern können, wenn es auch nur wenige in jeder nephrologischen Sprechstunde sind. Dies wurde seit 2004 bereits mehrfach beobachtet z. B. bei Patient:innen mit steroidabhängigem, häufig rezidivierendem Nephrotischen Syndrom bei Minimal-Change-Glomerulonephritis (MCGN) und primärer fokal-segmentaler Glomerulosklerose (FSGS), bei denen nur die Gabe von Rituximab zur Vollremission geführt hat. Seitdem wurde dieser Effekt oft bestätigt. Osterholt et al. fassten 2023 zusammen: „Repetitive administration of rituximab can achive and maintain clinical remission in patients with MCD or FSGS“ [1].

Der von Prof. Mann selbst 1996 bis 2014 behandelte und in seiner Kasuistik vorgestellte Patient ist seit 2015 bis heute rezidivfrei, wie er berichteten konnte.

Paradigmenwechsel bei der Hypertonie-Behandlung

Bei der Diagnostik und Therapie der Hypertonie sind Mann zufolge die Veränderungen auf die von der SPRINT Research Group veröffentlichten Daten [2] von mehr als 10.000 Patient:innen zurück zu führen. „Die wirklich beeindruckenden Ergebnisse der SPRINT-Studie (Systolic blood pressure intervention trial) haben uns veranlasst zu überdenken, wie wir den Blutdruck messen und wie wir unsere Patienten einstellen.“ Es konnte gezeigt werden, dass eine intensive Blutdrucksenkung auf unter 120 mmHg bei Patient:innen ohne Diabetes oder früherem Schlaganfall das Risiko für Herzinfarkt, Schlaganfall und kardiovaskuläre Mortalität signifikant reduziert (was von dem zuvor allgemein angestrebten Richtwert von unter 140 mmHg abrücken ließ). Zudem war eine gute Blutdruckeinstellung mit einer signifikanten Risikoreduktion für Vorhofflimmern verbunden.

Gleichwohl, so gibt Mann zu bedenken, gelte immer, intensive Blutdrucksenkung „wenn es der Patient oder die Patientin verträgt.“ Mögliche Nebenwirkungen bei diesem Vorgehen sollten beachtet und die Patient:innen hinsichtlich des Auftretens von Hypotonie, Synkopen, akutem Nierenversagen und deren Management sorgfältig überwacht werden.

Eine zum Teil noch sehr kontroverse Diskussion werde um die Art der Blutdruckmessung geführt. Vor diesem Hintergrund verweist Mann auf die Empfehlung der KDIGO Guideline 2021 [3], nach der bei Patient:innen, bei denen es um das Management hohen Blutdrucks geht, die BD-Messung standardisiert und automatisiert mittels Automated Office Blood Pressure (AOBP)-Gerät erfolgen sollte. Diese Methode, die in allen großen Studien angewandt wurde, die sich mit der Blutdruckmessung beschäftigten, sei einfach, spare Zeit und liefere verlässliche Ergebnisse, betonte er.

Zwei große Studien, ESPRIT (Evaluation of Systolic Pressure Reduction Intensive Trial) mit n=11.235, davon mit Diabetes 4.359 [4] und BPROAD (Blood Pressure Control Target in Diabetes) mit n=12.821, alle mit Diabetes [5], in denen die Effekte eines Ziel-BD <120 vs. <140 mmHg bei Patient:innen mit hohem kardiovaskulärem Risiko untersucht wurden, haben den Nutzen der KDIGO-Empfehlung zur Blutdruckmessung, auch für Hochdruck-Patient:innen mit Diabetes, untermauert. Die SPRINT-Ergebnisse wurden damit bestätigt. Eine aktuelle Metaanalyse 2026 [6] mit dem Ziel-BD <120 vs. 140 mmHg ergab eine Reduktion von kardiovaskulären Ereignissen um 18 %, der Mortalität um 13 % und der Demenz um 15 %.

Arteriosklerotische NAST – konservativ oder PTA?

Wie wichtig die Überprüfung vermeintlich vollkommen klar erscheinender Vorgehensweisen hinsichtlich des klinischen Nutzens ist, demonstrierte Prof. Mann anhand der routinemäßigen Abklärung und Behandlung von Patienten mit hohem Blutdruck bzgl. einer unilateralen arteriosklerotischen Nierenarterienstenose (NAST). Die Studien ASTRAL (Angioplasty and Stenting for Renal Artery Lesions) [7] und CORAL (Cardiovascular Outcomes in Renal Atherosclerotic Lesions) [8], gefolgt von weiteren sechs randomisierten kontrollierten Studien (RCTs), die keinen Unterschied zwischen den Gruppen Stent + medizinische Therapie vs. medizinische Therapie allein gezeigt hatten, haben dazu geführt, dass „wir heute nicht mehr nach NAST suchen.“ Nur speziell selektierte Patient:innen, z. B. mit Lungenödemanamnese oder Herzinsuffizienz, raschem Verlust an glomerulärer Filtrationsrate (GFR) unter Blockade des Renin-Angiotensin-Systems (RAS) oder mit therapieresistenter Hypertonie, profitieren von einer invasiven Behandlung. Bei den meisten sei sie nicht empfohlen und es sollte eine konservative Therapie eingeleitet werden [9], fasste Mann zusammen.

Medikamentöse Therapie − ein Irrtum und ein Ausblick

Als ein weiteres Highlight führte er Studien an, die zu der Erkenntnis führten, dass Angiotensin Converting Enzyme (ACE)-Hemmer und Sartane nicht miteinander oder mit Renin-Inhibitoren kombiniert werden sollen, da kein klinischer Nutzen nachgewiesen werden konnte. Ausgangspunkt war die naheliegende Hypothese, dass, wenn das Herz-Kreislauf-system und die Nieren von der Hemmung des RAS mit ACE-Hemmern und Sartanen profitieren, die Kombination einen zusätzlichen Benefit bringt. Die Ergebnisse der ONTARGET-Studie (The Ongoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial) [10], der abgebrochenen ALTITUDE-(Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardio-Renal Endpoints) [11] sowie der ebenfalls aus Sicherheitsgründen vorzeitig eingestellten VA NEPHRON-D-Studie (Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) [12] waren ernüchternd. Hinsichtlich des kombinierten Endpunktes Myokardinfarkt, Apoplex, kardiovaskulärer Tod, Heart Failure Hospitalization (HHF) gab es keine Unterschiede zwischen den Gruppen Mono- vs. Kombitherapien. Teilweise waren sogar höhere Nebenwirkungsraten zu verzeichnen.

Abschließend gab Mann einen persönlichen Ausblick zur Vier-Säulen-Diabetes-& CKD-Therapie. Angesichts der aktuellen Strategie, die Patient:innen aufgrund der Evidenzlage gleichzeitig mit RAS-Inhibitoren, SGLT2-Inhibitoren, Finerenon und Semaglutid zu behandeln, gehe es vor allem darum, für den konsequenten Einsatz dieser Medikamente zu sorgen und die Compliance der Betroffenen als entscheidenden Faktor für den Therapieerfolg zu fördern und aufrecht zu erhalten. Dies sei im Grunde eigentlich nur mit einer Polypille möglich, ist Johannes Mann überzeugt. Alle diesbezüglich durchgeführten Studien zeigen entsprechende Effekte auf die Risiko-Reduktion. Aber die Anstrengungen der Industrie bezüglich einer Polypille für die Diabetes- und CKD-Patient:innen seien noch viel zu gering.

Zeitenwende in der Nephrologie

Mit einer Würdigung des Heidelberger Seminars als unabhängige Plattform für Fort- und Meinungsbildung, in dem das Nachdenken und das kritische Reflektieren einer Vielzahl von Themen die Nephrolog:innen immer wieder ein Stück voran gebracht haben, leitete Prof. Wanner seinen Rückblick ein.

Diabetes Typ 2 (T2D) in Verbindung mit CKD zeichnete sich schon in den 1980er Jahren als ein Thema ab, das die Nephrologie noch lange beschäftigen würde. Bereits 1983 reflektierte Johannes Mann über Captopril, erinnerte sich Wanner. Auf Initiative von Eberhard Ritz wurde schon vor mehr als 15 Jahren die 4-D-Studie (Die Deutsche Diabetes Dialyse-Studie) aufgelegt, die erste wichtige Erkenntnisse zur Behandlung von T2DPatient:innen an der Dialyse lieferte. Leider blieben viele der sich seit langem abzeichnenden Perspektiven in Bezug auf die Behandlung von T2D plus CKD noch mehr als 20 Jahre ohne Auswirkungen auf die klinische Studienlandschaft. „Es konnten keine positiven oder signifikanten Studien generiert werden, die Fortschritte bei CKD wie auch in der Diabetologie gebracht hätten“, konstatierte Wanner.

So begann die wirklich neue Zeitrechnung erst Anfang der 2000er Jahre mit der IDNT (Irbesartan Diabetic Nephropathy)-Studie [13], der RENAAL (Angiotensin-II-Antagonist-Losartan)-Studie [14] und weiteren Studien, die sich der diabetischen Nephropathie widmeten, und teilweise bestätigten, dass ein Angiotensinrezeptorblocker (ARB) den natürlichen Verlauf dieses Krankheitsbildes auf blutdruckunabhängige Weise beeinflusst.

Im Rückblick auf die Jahre ab 2011/12 stellte Wanner ein breites Spektrum an Themen vor, die inzwischen zum Teil Einzug in die Behandlungsroutine gefunden haben, wie z. B. die SGLT2-Inhibitoren. Deren rasante Entwicklung begann mit der EMPA-REG Outcome-Studie (Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients – Removing Excess Glucose) [15]. In mehr als zehn weiteren Studien bis zur EMPA-KIDNEY (Study of Heart and Kidney Protection With Empagliflozin) [16] 2022 konnte der kardio-renoprotektive Nutzen dieser Medikamentenklasse für Patient:innen mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Nierenproblemen nachgewiesen werden. Dies wurde mittlerweile auch in zahlreiche Leitlinien integriert und unterstreicht die Notwendigkeit der gleichzeitigen Behandlung von Herz und Nieren unter dem kardiorenalen Syndrom.

Weitere Diskussionsgegenstände, die auch heute noch auf der Agenda stehen, weil längst nicht alle Fragen beantwortet sind, sind beispielsweise: Kardiovaskuläre Prävention bei CKD, neue Medikamentenklassen wie Aldosteronsynthaseinhibitoren (ASi), das CKM-Syndrom, Diabetische Nephropathie und Prävention der Abluminurie, Immunglobulin-A-Nephropathie (IgAN), Lupus-Glomerulonephritis, Eisenzufuhr, Zielblutdruck und Knochenmetabolismus. Und es sind neue Themenkomplexe wie Künstliche Intelligenz (KI) in der Medizin, Transplantation bei Älteren, Dialyse und Sport, Biomarker, Antikörper, Lipoprotein (a) hinzugekommen, um nur einige zu nennen. „Es gibt noch viel zu tun“, so Wanners Fazit zu diesem kurzen Überblick.

CKD + T2D + kardiovaskuläre Begleiterkrankungen

Vor dem Hintergrund der immer größer werdenden Gruppe von Patient:innen mit kardio-renal-metabolischem Syndrom bleibt dieses Krankheitsbild im Mittelpunkt der Aufmerksamkeit. Mit den Medikamenten der Vier-Säulen-Therapie (RAS-Blockade, SGLT2i, nicht-steroidale Mineralokortikoid-Rezeptor-Antagonisten (nsMRA), Glucagon-like peptide-1 Rezeptoragonisten (GLP1-RA)) und deren Kombinationsmöglichkeiten ist es mittlerweile möglich, die Progression der CKD- und diabetischen Nierenerkrankung (DKD) deutlich zu verlangsamen, damit die Dialysepflichtigkeit zu verzögern und gleichzeitig das kardiovaskuläre Risiko zu senken:

Die Simultaneinnahme von nsMRA und SGLT2i senkt den Urin-Albumin-Kreatinin-Quotienten (UACR) um weitere 20 % bei DKD (anzustrebender UACR-Wert: <30 mg/g). SGLT2i und nsMRA sind inzwischen zugelassene Herzinsuffizienztherapeutika. Entsprechende Leitlinien bewerten die Therapieindikationen mit hoher Evidenz. Und nicht zuletzt sollte erwähnt werden, dass die SGLT2i bei der Abrechnung als Praxisbesonderheit geltend gemacht werden können und damit auch das Budget von Haus- und Allgemeinärzten nicht zusätzlich belasten.

Dennoch bleiben auch mit diesen Gewissheiten Fragen offen: Brauchen wir immer und bei allen Patient:innen alle Therapiesäulen? Wie soll verordnet werden; Stufentherapie vs. initiale Kombitherapie vs. All in, und in welchen Zeitabständen? Wann sollte mit einer SGLT2i-Therapie begonnen werden?

So werden nach Wanners Meinung, auf Basis der entsprechenden Publikationen, z. B. initial alle vier Therapien bei Patient:innen mit sehr hoher Albuminurie benötigt. Bei allen anderen sei die Verordnung stufenweise, personalisiert, abhängig von der Albuminurie zu entscheiden. Die SGLT2i-Therapie sollte im Verlauf einer Risikokonstellation so früh wie möglich beginnen, denn Zeit ist Nephronmasse und ein früher Beginn der Therapie bedeutet Nierengesundheit zu erhalten.

Allerdings stehen der frühen Diagnostik und Therapieeinleitung teilweise noch einige Hürden im Wege: Die Allgemeinärzt:innen messen in der Regel keine UACR, die Nephrolog:innen sehen die Patient:innen oft zu spät, und es gibt zu wenig Fachärzt:innen für Nephrologie.

Ausblick

Abschließend gab Wanner einen Ausblick, welche Meilensteine die Nephrologie anpeilt. Er verwies z. B. auf viele neue Ansätze bei der IgAN, bei der Lösung des Problems der therapieresistenten Hypertonie, auf neue Medikamente wie die Aldosteron-Synthase-Hemmer sowie Aktivatoren der löslichen Guanylatzyklase (sGC) bei CKD mit und ohne Diabetes.

Beim „Blick in die Glaskugel“, wohin sich die Nephrologie zukünftig bewegen wird, sieht Wanner eine Reihe neuer Forschungsfelder und Ansätze in der Pipeline, z. B. Diagnostik bei GN, neue Biomarker, KI und Diagnostik, Autoimmunerkrankungen und Antikörper. Ziel ist, irgendwann mit einer personalisierten bzw. Präzisionsmedizin garantieren zu können, dass jeder Patient und jede Patientin die richtige Intervention zur richtigen Zeit erhält und davon maximal profitiert.

Bis es soweit ist, werden verschiedene Metaanalysen mit individualisierten Patient:innen-Datensätzen durchgeführt. „Wir haben Einzeldaten von mehr als 90.000 SGLT2i-behandelten Patient:innen in RCTs (hauptsächlich für Sicherheitsfragen). In Kürze werden wir Metaanalysen von 25.000 Patient:innen haben, die mit dem nsMRA Finerenon behandelt wurden“, erklärte Wanner. Die Daten stammen aus den Studien FIDELIO-DKD (Finerenone in Reducing Kidney Failure and Disease Progression in Diabetic Kidney Disease) [17], FIGARO-DKD (Cardiovascular Events with Finerenon in Kidney Disease and Type 2 Diabetes) [18], FINEONE (Finerenone Efficacy and Safety in Chronic Kidney Disease and Type ONE Diabetes) [19] und FINEHEARTS-HF (Finerenone in Heart Failure with Mildly Reduced or Preserved Ejection Fraction) [20]. Weitere Studien zu Finerenon laufen, und es wird in absehbarer Zeit in Deutschland ein weiterer nsMRA zur Verfügung stehen. Zudem stehen Metaanalysen aggregierter Datensätze zu GLP1-RA als vierte Säule der Nephroprotektion zur Verfügung, die es jetzt zu nutzen gilt.

Das medizinische Wissen wächst rasant, und es wird im klinischen Alltag schwieriger, immer „Up to date“ zu sein. Umso wichtiger ist die permanente Anpassung der Leitlinien an die aktuelle Evidenz. Die KDIGO Guidelines 2026 Update Management of Diabetes und KDIGO 2027 zum Management der CKD werden hilfreiche Begleiter der Behandler:innen sein.