Bei älteren Patient:innen mit AML tritt überproportional häufig eine IDH1-Mutation auf. Verändert diese die Funktion des Enzyms, kann das zu einer Hypermethylierung des Genoms führen und so die Aktivität von Differenzierungsgenen stören. Wissenschaftler:innen der Christian-Albrechts-Universität zu Kiel (CAU) und des UKSH Kiel wiesen nun nach, dass die epigenetischen Veränderungen nicht nur in Hirntumor-, sondern auch in Leukämiezellen die 3D-Struktur der DNA beeinflussen. 

Das Onkogen PDGFRA

Die Rezeptortyrosinkinase ­PDGFRA* erwies sich in diesem Zusammenhang als das am stärksten mutationsabhängig hochregulierte Onkogen. Die dreidimensionale Konfiguration der DNA isoliert normalerweise den zugehörigen Genlokus von nahegelegenen aktivierenden Elementen. In IDH1-mutierten AML-Zellen ist dieser Mechanismus offenbar gestört und sie exprimieren den wachstumsfördernden Rezeptor verstärkt. Eine höhere Expression von ­PDGFRA geht mit einer schlechteren Prognose einher, berichten die Forschenden.

Sie erprobten Dasatinib, einen bereits zugelassenen TKI, in Modellen einer IDH1-mutierten Leukämie. „Sowohl im künstlichen Zellmodell als auch in In-vivo-Studien mit Versuchstieren zeigte sich, dass der Wirkstoff eine Reduktion von Leuk­ämiezellen in Blut, Knochenmark und Milz hervorrief“, resümiert Prof. Dr. ­Claudia ­Baldus, CAU Kiel. Sie sieht darin einen potenziell vielversprechenden Ansatz für die spezifischere Behandlung einer AML mit IDH1-Mutation. 

* platelet-derived growth factor receptor alpha 

Quelle:
Steinhäuser S et al. Leukemia 2022; DOI: 10.1038/s41375-022-01751-6