Etwa 90 % der CRC-Patient:innen sterben nicht an ihrem Primärtumor, sondern an Metastasen, erinnerte Dr. Rene-Filip Jackstadt vom DKFZ Heidelberg. Er und Kolleg:innen identifizierten bei dieser Entität zwei distinkte Stammzellphänotypen: Während der eine adulten intestinalen Stammzellen ähnelt, weist der andere Homologien zu fetalen Progenitorzellen auf und exprimiert u. a. TROP2. Als TROP2-positiv erwiesen sich in patient:innenabgeleiteten Darmkrebsorganoiden vor allem jene Zelltypen, die Forschende für Therapieresistenz und Rezidive verantwortlich machen. Eine hohe Expression des Proteins stellt außerdem einen ungünstigen Prädiktor für das krankheitsfreie Überleben dar.

TROP2 lässt sich mit dem ADC Sacituzumab-Govitecan (SG) therapeutisch adressieren. „Ein grobes Drittel der Erkrankten hatte eine hohe TROP2-Expression, ein Drittel eine mittlere und ein Drittel eine sehr geringe“, schilderte der Referent seine präklinischen Erfahrungen beim CRC. Im Mausmodell mit patient:innenabgeleiteten Xenotransplantaten vermittelte SG in den ersten beiden Fällen einen Überlebensvorteil. 

Kombinierte Therapie bei CRC

Momentan läuft die Phase-2/3-Studie TROPHIT-1 mit geplant 80 Teilnehmenden, in der Wissenschaftler:innen das ADC dem Behandlungsstandard gegenüberstellen. Die Betroffenen leiden an einem mikrosatellitenstabilen metastasierten CRC, das nach mindestens zwei Therapielinien fortschritt, und haben mindestens sechs Monate lang kein Irinotecan erhalten. Der Experte erwartet die Effizienzdaten für Teil 1 (20 Personen, kein Komparatorarm) in diesem Sommer.

Darüber hinaus scheint eine Chemotherapie synergistisch zu wirken. Insbesondere in den Organoiden, die das Zielprotein am schwächsten exprimierten, erhöhte FOLFIRI gegenüber einer Vehikelkontrolle sowohl den Anteil TROP2-positiver Zellen als auch die Dichte der Moleküle auf deren Oberfläche signifikant. „Wir können den Tumor mit einer Standardchemotherapie zugunsten der TROP2^high-Zellen beeinflussen“, fasste Dr. Jackstadt zusammen. Dies mache die Malignome im Anschluss potenziell sensitiver gegenüber SG. Im Mausmodell verlängerte die Kombination aus FOLFOX und dem ADC das Überleben gegenüber beiden Therapien allein.

Quelle:
Jackstadt RF. 4. Deutscher Krebsforschungskongress; Vortrag „Deciphering and targeting of high-risk colorectal cancer states“