Therapie bei HIV-Infektion: Wöchentlich statt jeden Tag
Eine einzige Tablette, nur einmal pro Woche – für Millionen Menschen, die mit dem HI-Virus leben, bedeutet das eine enorme Erleichterung. Und Studiendaten zeigen, dass noch mehr möglich ist.
Dreißig Jahre nach der ersten effektiven antiretroviralen Therapie ist die Behandlung einer Infektion mit dem humanen Immundefizienz-Virus (HIV) so wirksam wie nie zuvor. Doch auch die besten Medikamente entfalten ihre Wirkung nur dann, wenn sie konsequent eingesetzt werden.
Instabile Lebensverhältnisse, Alkohol- oder Drogenabhängigkeit, lange Anfahrtswege zur Klinik, die tägliche Pillenlast oder schlicht Vergesslichkeit: All das kann dazu führen, dass Menschen mit einer HIV-Infektion die Virussuppression nicht dauerhaft aufrechterhalten, nannte Prof. Dr. Monica Gandhi von der University of California in San Francisco einige der Barrieren, die einer erfolgreichen antiretroviralen Therapie im Wege stehen können. Die nächsten Schritte in der Therapieentwicklung zielen deshalb konsequent auf Arzneistoffe und Formulierungen ab, die seltener angewendet werden müssen und einfacher einzunehmen oder zu applizieren sind.
Aktuell zugelassen ist die Kombination Cabotegravir/Rilpivirin (CAB/RPV) als injizierbare Formulierung für Menschen mit HIV-Infektion, die unter der bisherigen Behandlung bereits eine anhaltende Virussuppression erreicht haben. Die bestätigte virologische Versagensrate lag in der ATLAS-2M-Studie über 152 Wochen bei lediglich 2,3 %, berichtete die Expertin.
Das Who’s who in der HIV-Therapie
Die modernen Therapien gegen das humane Immundefizienz-Virus setzen sich aus Substanzen verschiedenster Wirkstoffklassen zusammen, die an unterschiedlichen Stellen im viralen Replikationszyklus angreifen. Hier ein Überblick über die etablierten und experimentellen Substanzen, die im Artikel eine Rolle spielen, und wie sie zusammenwirken:
Cabotegravir (CAB)
Wirkstoffklasse: Integrase-Strangtransfer-Inhibitor (INSTI)
Wirkweise: blockiert die Integrase und verhindert damit die Integration der genetischen Information des Virus ins Genom der Wirtszelle
Status: etabliert, z. B. in der injizierbaren Kombination CAB/RPV
Rilpivirin (RPV)
Wirkstoffklasse: Nichtnukleosidischer Reverse-Transkriptase-Inhibitor (NNRTI)
Wirkweise: hemmt das Enzym Reverse Transkriptase und blockiert damit die Umwandlung viraler RNA in DNA
Status: etabliert, z. B. in der injizierbaren Kombination CAB/RPV
Besonderheiten: eher niedrige Resistenzbarriere; erfordert Kühlkette; bei vorbestehender NNRTI-Resistenz nicht einsetzbar
Lenacapavir (LEN)
Wirkstoffklasse: Kapsidinhibitor (neue Klasse)
Wirkweise: setzt an mehreren Punkten im viralen Replikationszyklus an, hemmt Bildung des Viruskapsids
Status: etabliert zur subkutanen Injektion; wird als ISL/LEN oral in den Phase-3-Studien ISLEND-1 und ISLEND-2 als einmal wöchentliches Regime erprobt; Zulassung zur oralen PrEP einmal wöchentlich erwartet
Besonderheit: höhere genetische Resistenzbarriere als Rilpivirin
Islatravir (ISL)
Wirkstoffklasse: nukleosidischer Reverse-Transkriptase-Translokationsinhibitor (NRTTI, neue Substanzklasse)
Wirkweise: hemmt die reverse Transkriptase, indem es die Bindung von Nukleotiden blockiert und zudem die Translokation des Enzyms verhindert
Status: experimentell; wird als ISL/LEN in den Phase-3-Studien ISLEND-1 und ISLEND-2 als orales einmal wöchentliches Regime erprobt
Besonderheit: neue Wirkstoffklasse mit zwei Hemmmechanismen
Ulonivirin (ULO)
Wirkstoffklasse: nichtnukleosidischer Reverse-Transkriptase-Inhibitor (NNRTI)
Wirkweise: hemmt die reverse Transkriptase
Status: experimentell; derzeit als ISL/ULO oral einmal wöchentlich erprobt
Bictegravir/Emtricitabin/Tenofoviralafenamid (B/F/TAF)
Wirkstoffklasse: Kombinationspräparat (INSTI plus zwei NRTI)
Bictegravir (B): Integrase-Strangtransfer-Inhibitor
Emtricitabin (F): nukleosidischer Reverse-Transkriptase-Inhibitor
Tenofoviralafenamid (TAF): nukleotidischer Reverse-Transkriptase-Inhibitor
Status: etabliert
Besonderheit: Dreifach-Kombination; Vergleichstherapie in ISLEND-1
Auch in Studien mit Personen, die zuvor Adhärenzprobleme hatten, fiel das virologische Versagen mit CAB/RPV geringer aus als unter oraler Therapie, und die Adhärenz besserte sich. Inzwischen ist zudem belegt, dass auch Menschen mit einer Virämie zu Therapiestart (> 50 Kopien/ml), Obdachlose sowie Alkohol- und Drogenabhängige von CAB/RPV profitieren.
Allerdings hat das langwirksame Rilpivirin gewisse Nachteile: Die Resistenzbarriere liegt vergleichsweise niedrig, und bei vorbestehender Resistenz gegen nichtnukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NNRTI) ist RPV nicht einsetzbar. Darüber hinaus muss es durchgängig gekühlt werden.
Kapsid-Inhibitoren bieten höhere Resistenzbarriere
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Als bevorzugte Quelle auswählenLenacapavir (LEN), der erste Vertreter der sogenannten Kapsidinhibitoren, dürfte hingegen eine deutlich höhere genetische Resistenzbarriere aufweisen, da es gleich an mehreren Stellen im HIV-Replikationszyklus ansetzt. Hinzu kommt, dass die Rilpivirin-Resistenz laut WHO-Daten in manchen Regionen bereits bei 10–15 % liegt, was den Bedarf an Substanzen mit einem robusteren Resistenzprofil deutlich macht.
Am Ende ihres Vortrags ging Prof. Gandhi kurz auf die wesentlichen Ergebnisse der beiden Phase-3-Studien ISLEND-1 und ISLEND-2 ein, in denen Lenacapavir mit Islatravir (ISL) kombiniert wurde. ISL gehört zur Gruppe der nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Translokationsinhibitoren (NRTTI). Die Substanzen dieser neuen Wirkstoffklasse hemmen die Reverse Transkriptase über zwei unterschiedliche Mechanismen, was womöglich mit einer höheren genetischen Resistenzbarriere verbunden ist. Die Kombination ISL/LEN wurde in beiden Studien als orales Regime einmal wöchentlich erprobt.
Langwirksame HIV-Therapien – was kommt als Nächstes?
Die Pipeline der langwirksamen antiretroviralen Therapien ist gut gefüllt. Neben neuen Substanzen und neuen Kombinationen werden auch bereits zugelassene Arzneistoffe in Formulierungen erprobt, die eine noch seltenere Applikation als einmal pro Woche ermöglichen sollen:
Islatravir plus Ulonivirin oral, 1 × Woche
In der Phase-2b-Studie MK-8591B-060, deren Daten von Prof. Dr. Anne Luetkemeyer von der University of California in San Francisco präsentiert wurden, zeigte der Wechsel von Bictegravir/Emtricitabin/Tenofoviralafenamid (B/F/TAF) auf Islatravir plus Ulonivirin (ISL/ULO; 2/200 mg oral) nach 24 Wochen kein virologisches Versagen (0/78).
Lenacapavir, injiziert, vierteljährlich oder 1 × Jahr
Eine injizierbare Formulierung von Lenacapavir (LEN) wird in zwei Dosierungsintervallen erprobt, wie Prof. Gandhi berichtete: alle vier Monate (1.500 mg) und einmal jährlich (6 ml). Bei der jährlichen Applikation könne das Injektionsvolumen von 6 ml allerdings eine schmerzhafte Angelegenheit sein, merkte die Referentin an.
Lenacapavir 300 mg oral als PrEP, 1 × Woche
Eine orale einmal wöchentliche Formulierung von Lenacapavir (LEN; 300 mg) wird auch als Präexpositionsprophylaxe (PrEP) entwickelt. Der Zulassungsantrag bei der FDA wurde am 15. Juni 2026 eingereicht, eine Entscheidung wird für Februar 2027 erwartet.
Cabotegravir/Rilpivirin „Ultra-Long-Acting“, vierteljährlich
Eine „ultralang wirksame“ Formulierung der Kombination Cabotegravir/Rilpivirin (CAB ULA/RPV ULA) zur vierteljährlichen Injektion wird derzeit in einer Phase-3-Studie auf Nichtunterlegenheit gegenüber CAB/RPV geprüft.
Prof. Dr. Jürgen Rockstroh von der Medizinischen Klinik I der Universitätsklinik Bonn ging detailliert auf die Ergebnisse von ISLEND-1 ein. Eingeschlossen in diese placebokontrollierte Doppelblindstudie waren erwachsene HIV-Patientinnen und -Patienten, die bei Einschluss unter Bictegravir/Emtricitabin/Tenofoviralafenamid (B/F/TAF) seit mindestens sechs Monaten virussupprimiert und nicht mit ISL oder LEN vorbehandelt waren sowie keine Vorgeschichte eines virologischen Versagens aufwiesen. Im Verhältnis 1:1 randomisiert erhielten sie über 96 Wochen entweder ISL/LEN (2/300 mg oral) einmal wöchentlich (n = 304) oder B/F/TAF (50/200/25 mg oral) einmal täglich (n = 303).
Nach Woche 48 wurde der primäre Endpunkt, mögliches virologisches Versagen (HIV-1-RNA ≥ 50 Kopien/ml), ausgewertet. Unter ISL/LEN war bis zu diesem Zeitpunkt kein virologisches Versagen aufgetreten, in der Kontrollgruppe bei einer Person (0 % vs. 0,3 %). Die Nichtunterlegenheit von ISL/LEN gegenüber B/F/TAF war damit demonstriert. Resistenzen gegen ISL oder LEN wurden bis Woche 48 nicht nachgewiesen.
Die Therapietreue war in beiden Gruppen hoch: 98,9 % unter ISL/LEN und 95,8 % unter B/F/TAF, wobei 98 % Teilnehmende aus der ISL/LEN-Gruppe und 89 % der B/F/TAF-Gruppe eine Adhärenzrate von ≥ 90 % erreichten. Die CD4⁺-Zell- und Lymphozytenzahlen blieben in beiden Gruppen zum Ende der Woche 48 stabil, ohne klinisch bedeutsame Unterschiede zwischen den Gruppen. Auch das Körpergewicht blieb nahezu konstant (-0,8 kg vs. +0,1 kg).
Unerwünschte Ereignisse vom Schweregrad ≥ 3 traten in beiden Gruppen gleich häufig auf (je 7 %), ebenso schwere Nebenwirkungen (je 5 %) und Effekte, die zum Therapieabbruch führten. Häufigste behandlungsbedingte Nebenwirkungen unter ISL/LEN waren Übelkeit (3 %), Kopfschmerzen (3 %) und Schwindel (2 %).
Eine Tablette pro Woche hält das Virus in Schach
Zu einem ähnlichen Ergebnis kam die randomisierte offene Studie ISLEND-2, deren 48-Wochen-Daten Dr. Amy Colson von der Cambridge Health Alliance vorstellte. Diese Analyse verglich ISL/LEN einmal wöchentlich oral (n = 314) mit einer individuell festgelegten standardisierten antiretroviralen Therapie (n = 312) und schloss damit ein breiteres Spektrum vorbehandelter Patientinnen und Patienten ein.
Einschlusskriterien waren ein Mindestalter von 18 Jahren, eine seit mindestens sechs Monaten stabile Virussuppression unter einer beliebigen Standardtherapie, keine Vorbehandlung mit ISL oder LEN und kein virologisches Versagen in der Vorgeschichte. Die Standardtherapie umfasste definitionsgemäß Regime auf Basis von Integrase-Strangtransfer-Inhibitoren, nichtnukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren oder Proteaseinhibitoren, jeweils in Kombination mit einem oder zwei Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Inhibitoren.
Nach 48 Wochen wiesen gemäß FDA-Snapshot-Analyse lediglich eine Person unter ISL/LEN (0,3 %) und vier Personen unter Standardtherapie (1,3 %) HIV-1-RNA ≥ 50 Kopien/ml auf. Die Nichtunterlegenheit von ISL/LEN gegenüber der Standardbehandlung war damit belegt. Resistenzen gegen ISL oder LEN wurden bis Woche 48 nicht nachgewiesen. Die Virussuppressionsrate (HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml) lag in beiden Gruppen bei etwa 95 %.
Die CD4⁺-Zellzahlen und die Lymphozytenwerte blieben in beiden Gruppen über 48 Wochen stabil, klinisch bedeutsame Veränderungen traten nicht auf. Auch in ISLEND-2 änderte sich das Körpergewicht in den beiden Gruppen nicht relevant (+0,1 kg vs. -0,3 kg).
Betroffene bevorzugen klar die Wochentherapie
Das Sicherheitsprofil fiel günstig aus: Zwar traten behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse unter ISL/LEN häufiger auf als unter dem Therapiestandard (18 % vs. < 1 %), sie waren aber ausschließlich vom Schweregrad 1 oder 2. Häufigste behandlungsbedingte Nebenwirkungen unter ISL/LEN waren Kopfschmerzen (5 %), Diarrhö (3 %) und Übelkeit (3 %). Ereignisse vom Schweregrad ≥ 3 waren in beiden Gruppen ähnlich häufig (8 % vs. 9 %).
63,7 % der Teilnehmenden berichteten, duass die Standardtherapie sie stärker belaste als ISL/LEN. 78 % gaben an, mit der wöchentlichen Einnahme von ISL/LEN zufriedener oder deutlich zufriedener zu sein als mit der zuvor täglich einzunehmenden Standardbehandlung. Die mittlere Adhärenz unter ISL/LEN betrug 99,3 %, und 98,4 % der Teilnehmenden nahmen mindestens 90 % der Dosen ein.