Neue Ansätze zur Nervenblockade bei Pankreaskrebs vor klinischer Prüfung
Sympathische Nervenfasern können Pankreaskarzinome antreiben und Immuntherapien blockieren. Wird das Nervennetz gezielt ausgeschaltet, schrumpft im Mausmodell der Tumor und Immuncheckpoint-Inhibitoren wirken wieder. Eine klinische Studie soll folgen, erläuterte Dr. Simon Renders, Uniklinik Heidelberg, im Interview.
Dr. Renders, welche Rolle spielt das periphere Nervensystem beim duktalen Pankreaskarzinom?
Unsere Daten belegen, dass die sympathischen Fasern, also die Stressfasern, das Wachstum des Pankreaskarzinoms beschleunigen. Unsere Erkenntnisse zeigen zudem, dass insbesondere die sympathischen Nerven das Immunsystem unterdrücken und so neue Therapeutika wie Immuncheckpoint-Inhibitoren unwirksam machen. Beim Bauchspeicheldrüsenkrebs ist außerdem vor allem bei fortgeschrittenen Tumoren Schmerz ein sehr wichtiges Thema für die Patient:innen. Manchmal wachsen die Tumoren sogar in die Nervenganglien hinein.
Somit ist die Schmerztherapie ein sehr wichtiger Punkt in der Behandlung des Pankreaskarzinoms – klassischerweise mit Schmerzmitteln und Opiaten, aber laut neuen Studienergebnissen auch durch Bestrahlung oder lokale Alkoholinjektionen.
Wie unterscheidet sich das Nervennetzwerk im Tumor vom Nervensystem in einem gesunden Pankreas?
Wir konnten nachweisen, dass insbesondere Gene, die mit dem Auswachsen – dem sogenannten Sprouting – von Nervenzellen assoziiert sind, in tumorinfiltrierenden Neuronen hochreguliert werden. Diese wachsen völlig chaotisch und nicht so schön in Läppchen organisiert wie in der normalen Bauchspeicheldrüse. Und sie sezernieren viele Wachstumsfaktoren, sowohl für Blutgefäße als auch potenziell immunmodulatorische Moleküle.
Sie haben im Mausmodell nachgewiesen, dass nach einer chirurgischen Entfernung des Primärtumors diese Nerven ihre krebsfördernde Eigenschaft beibehalten. Können Sie das erklären?
Das ist ein sehr spannendes Ergebnis aus einem sehr komplizierten Experiment: Wir haben einen Tumor in einer Maus induziert, diesen dann herausoperiert und anschließend einen zweiten Tumor in denselben Mäusen generiert. Wir konnten zeigen, dass die Mäuse, die bereits einmal einen Tumor hatten, ein schnelleres Krebswachstum aufwiesen. Dies war nicht der Fall, wenn man die Nerven entfernt hatte. Wenn man sich die molekularen Veränderungen in diesen Nerven ansieht, erkennt man, dass sie umprogrammiert werden – die Nervenzellen speichern also, dass sie einmal in Kontakt mit einem Tumor waren. Daher denken wir, dass sie vorbereitet sind und den Tumor wieder anfeuern, wenn er zurückkehrt.
Das wirft natürlich die Frage auf, ob man nicht auch übrig gebliebene Nervenzellen entfernen oder mitbehandeln sollte. Das wären jedoch große Eingriffe und Operationen. Gerade bei fortgeschrittenen Tumoren ist es aber so, dass man manchmal die Nervenklumpen mit reseziert. Wir wollen uns retrospektiv ansehen, ob das auch einen Einfluss auf das onkologische Ergebnis hatte.
Im Maus-Modell hat eine Nervenblockade mit Neurotoxinen in Kombination mit einem Immuncheckpoint-Inhibitor die Tumormasse deutlich reduziert. Wie erklären Sie sich diesen Synergieeffekt?
Die Idee ist, dass man durch die Nervenzell-Ablation das Entzündungsmilieu im Tumor so verändert, dass es das Immunsystem nicht mehr unterdrückt, sondern erhält. So könnten Immuncheckpoint-Inhibitoren wieder wirken. Die molekulare Grundlage dafür erforschen wir gerade, denn dies ist eine sehr spannende neue Stoßrichtung, auch für Kombinationstherapien mit Immuncheckpoint-Inhibition. Tatsächlich sind im Pankreaskarzinom häufig sehr viele Immunzellen nachweisbar, die aber alle den Tumor nicht angreifen.
Was könnte denn in der Klinik ein vielversprechender Ansatz sein, um diesen synergistischen Effekt zu nutzen?
Unser Ansatz ist, dass wir durch Bestrahlung des Plexus coeliacus die Nervenzellen möglichst schonend zerstören. Eine große Operation wäre hier mit zu vielen Nebenwirkungen verbunden und ließe sich nicht rechtfertigen. Wir hoffen, so eine Verbesserung der Lebensqualität durch weniger Schmerzen sowie ein verbessertes onkologisches Überleben erreichen zu können.
Sie haben dazu die Phase-1/2-Studie PDAC SYNERGY geplant, die in diesem Jahr starten soll ...
Diese Studie ist aktuell noch nicht genehmigt und befindet sich in Vorbereitung. Das neue Konzept ist eine Bestrahlung und Chemotherapie kombiniert mit einem Immuncheckpoint-Inhibitor. Wir bewerben uns um die neuen Finanzierungsmittel für klinische Studien, das sogenannte Overarching Clinical Translational Trial (OCT2)-Programm des NCT. Wenn das gelingt, werden wir so schnell wie möglich Patient:innen diese Therapieoptionen anbieten. Die Idee ist, einen Immuncheckpoint-Inhibitor mit der beim Pankreaskarzinom auch in der ersten Therapielinie zugelassenen Chemotherapie aus Gemcitabin und nab-Paclitaxel zu kombinieren. Hinzu kommt eine gezielte Einzelbestrahlung des Plexus Coeliacus.
Da wir aktuell noch keine guten Informationen haben, wie Metastasen mit Neuronen interagieren, soll die Studienpopulation das lokal fortgeschrittene, primär inoperable Pankreaskarzinom sein. Ziel dieser Studie ist es, das progressionsfreie Überleben um 50 % zu verlängern. Und wir möchten erfassen, ob die Patient:innen weniger Schmerzen haben. Gleichzeitig sollen auch Proben gesammelt werden, um die molekularen Ursachen und Wirkweisen dieser Therapie besser zu verstehen.
Welche weiteren vielversprechenden Ansatzpunkte gibt es auf dem Feld der Cancer Neuroscience?
Cancer Neuroscience ist ein neues Feld, an dem hier in Heidelberg mehrere Forschende sehr erfolgreich arbeiten: Prof. Dr. Frank Winkler, Dr. Varun Venkataramani, Prof. Dr. Thomas Kuner und Prof. Dr. Rohini Kuner. Das gilt auch für andere Forschende aus Deutschland, zum Beispiel Prof. Dr. Ekin Demir aus München oder Prof. Dr. Christian Reinhardt aus Essen, der sich im Lungenkarzinom mit Nervenzellen beschäftigt.
Ein weiterer wichtiger Ansatz ist die Neurostimulation: Beim Gliom und Glioblastom gibt es bereits die Möglichkeit, mit Magnetspulen das Tumorwachstum zu beeinflussen. Wir müssen kreativ sein und die Neuronen im Rahmen von Kombinationstherapien mit Neuromodulationen, Bestrahlung oder Chemotherapie angreifen.