Ein ADC überzeugt beim Urothelkarzinom – ein anderes nicht
Bulumtatug-Fuvedotin hat sich in einer Phase-1-Studie beim fortgeschrittenen Urothelkarzinom als wirksam erwiesen. Ein weiteres ADC hingegen enttäuschte aufgrund zu starker Toxizitäten.
Die Standard-Erstlinientherapie des lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Urothelkarzinoms ist die Kombination des Antikörper-Wirkstoff-Konjugats Enfortumab-Vedotin und Pembrolizumab. Das ADC besteht aus einem monoklonalen Antikörper gegen Nectin-4 und dem Zytostatikum Monomethylauristatin E (MMAE).
Bulumtatug-Fuvedotin beinhaltet ebenfalls diese Komponenten. In einer chinesischen Phase-1-Studie, die Prof. Dr. Jun Guo vom Peking University Cancer Hospital & Institute präsentierte, wurde es mit dem PD1-Antikörper Toripalimab kombiniert und bei bislang 52 Patient:innen mit fortgeschrittenen Urothelkarzinomen getestet.1 43 von ihnen (83 %) hatten zuvor noch keine einschlägige Therapie erhalten.
Wie war die Sicherheit von Bulumtatug-Fuvedotin?
Das Sicherheitsprofil war im Einklang mit vorangegangenen Studien, berichtete Prof. Guo. Nebenwirkungen vom Grad 3 oder höher erlitten 48,1 % der Teilnehmenden.
Die ORR in der Gruppe der 40 auswertbaren therapienaiven Personen, die alle im Rahmen der Dosiseskalation 1,25 mg/kg Bulumtatug-Fuvedotin erhalten hatten, belief sich auf 87,5 %. Die Krankheitskontrollrate erreichte 92,5 %. Von den sieben vorbehandelten Erkrankten sprachen drei von vier, die ebenfalls mit 1,25 mg/kg behandelt worden waren, an.
Alle untersuchten Subgruppen schienen zu profitieren. Das progressionsfreie Überleben betrug median 12,9 Monate. Beim Gesamtüberleben ist der Medianwert noch nicht erreicht. Angesichts dieser vielversprechenden Ergebnisse, so Prof. Guo, wird in China zurzeit eine Phase-3-Zulassungsstudie mit dieser Kombination durchgeführt.
LY4101174 mit Exatecan als Zytostatikum
Wird ein Blasentumor gegen Enfortumab-Vedotin resistent, liegt das mutmaßlich auch daran, dass das Zytotoxin MMAE durch einen aktiven Efflux-Mechanismus aus den Zellen ausgeschleust wird. Daher koppelten Forschende einen weiteren Nectin-4-Antikörper mit dem Topoisomerase-1-Inhibitor Exatecan.
Dieses ADC mit dem Entwicklungsnamen LY4101174 wurde in einer Phase-1-Studie bei 143 Patient:innen mit fortgeschrittenem Urothelkarzinom getestet. Von ihnen hatten 92 % zuvor bereits Enfortumab-Vedotin erhalten, erläuterte Prof. Dr. Xin Gao von der Harvard Medical School in Boston.2
Weitere Entwicklung wurde eingestellt
Eine Ansprechrate von 36 % und eine Krankheitskontrollrate von 76 % unter der höchsten Dosierung von 4 mg/kg zeigen, dass Nectin-4 hier tatsächlich weiterhin eine sinnvolle Zielstruktur sein könnte. Bei höheren Dosen kam es aber zu einer starken hämatologischen Toxizität; darunter zum Beispiel in einem Drittel der Fälle zu Grad-4-Thrombozytopenien. Aufgrund des fehlenden therapeutischen Fensters wurde die weitere Entwicklung des Medikaments eingestellt, so Prof. Gao.
1. Guo J für Sheng X et al. 2026 ASCO Annual Meeting; Abstract 4518
2. Gao X et al. 2026 ASCO Annual Meeting; Abstract 4517