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Bei der chronisch myeloischen Leukämie (CML) handelt es sich um die aberrante Proliferation von myeloiden Vorläuferzellen im Knochenmark. In mehr als 95 % der Fälle weisen die malignen Zellen eine charakteristische Chromosomentranslokation auf (Philadelphia-Chromosom), die zur Bildung eines BCR-ABL1-Fusionsproteins führt. Dieses fungiert als obligater onkogener Treiber und ist das Ziel der heutigen Therapieansätze.
In Deutschland entwickeln jährlich etwa 1000-1200 Personen eine CML (Inzidenz 1,2 bis 1,5/100.000 Einwohnern pro Jahr). Der Altersgipfel liegt bei 55-60 Jahren. Kinder und Jugendliche erkranken nur in Einzelfällen.
Unbehandelt verläuft die Erkrankung in drei Phasen. Zuerst durchlaufen Betroffene eine chronische Phase, die sich über Jahre erstrecken kann und während der Patient:innen klinisch stabil bleiben. Während dieser Zeit können beispielsweise Anämie oder eine vergrößerte Milz auffallen, aber viele Personen verspüren keine eindeutigen Symptome. Es folgen eine akzelerierte Phase sowie die Blastenkrise, welche einer akuten Leukämie ähnelt und unbehandelt zum Tod führt.
Mit der Zulassung des Tyrosinkinaseinhibitors Imatinib verbesserte sich die Prognose Betroffener deutlich. Durch die charakteristische genetische Veränderung der Leukämiezellen war die CML eine der ersten Erkrankungen, die sich erfolgreich präzisionsonkologisch behandeln ließen.
Symptomatik
Häufig handelt es sich bei der CML um einen Zufallsbefund, wenn ein Blutbild bestimmt wird. Liegen Symptome vor, handelt es sich beispielsweise um
Abgeschlagenheit
Schwäche
Appetitlosigkeit
Gewichtsverlust
Knochenschmerzen
Oberbauchbeschwerden (bei Milzvergrößerung)
Mehr als 97 % der Erwachsenen befinden sich zum Diagnosezeitpunkt noch in der chronischen Phase.
Untersuchung
Bei Verdacht auf eine chronisch myeloische Leukämie sind folgende Untersuchungen indiziert:
Anamnese (charakteristische Symptome wie Schwäche, Abgeschlagenheit, Appetitlosigkeit, Gewichtsverlust und Knochen- sowie Oberbauchschmerzen)
körperliche Untersuchung (Größe von Leber und Milz)
Blutbild und PCR-Bestimmung von BCR-ABL1-Transkripten
Knochenmarksaspirat und -Biopsie
Labor
Initialdiagnostik:
Allgemein sollten Ärzt:innen ein Blutbild mit Differenzialbestimmung der Leukozyten sowie Thrombozyten, Hämoglobin und Hämatokrit erstellen. Während der chronischen Phase besteht eine Leukozytose mit kontinuierlicher Linksverschiebung. Häufig liegt eine Anämie vor. Die Thrombozyten fallen oft als erhöht auf, können aber auch normaltypisch oder erniedrigt sein.
Zusätzlich sollte im peripheren Blut eine Multiplex-PCR auf BCR-ABL1-Transkripte erfolgen.
Im Knochenmarkaspirat werten Fachleute die Zytologie aus (kontinuierliche Linksverschiebung, Blasten, Basophile, Megakaryozytenmorphologie) und führen eine zytogenetische Metaphasen-Analyse durch.
Eine Knochenmarkbiopsie liefert darüber hinaus Auskünfte über eine mögliche Fibrose sowie die Blastenzahl und -verteilung.
Verlaufskontrolle:
Die BCR-ABL1-mRNA im peripheren Blut sollte alle drei Monate bestimmt werden, um das Ansprechen auf die Therapie zu überwachen. Bei gutem Therapieerfolg und stabiler Situation kann man dieses Intervall auf sechs Monate verlängern.
Bis zum Erreichen einer vollständigen zytologischen Remission sollte das Knochenmark alle 3-6 Monate zytogenetisch untersucht werden.
Differenzialdiagnostik
Mediziner:innen sollten Differenzialdiagnosen ausschließen, insbesondere reaktive Leukozytosen infolge von:
Infektionen
rheumatischen Erkrankungen
Kollagenosen
septischer Granulomatose
Medikamenteneinnahme (Kortikosteroide)
Außerdem kommen andere chronische myeloproliferative Neoplasien wie eine chronische Neutrophilenleukämie infrage.
Pharmakotherapie und nichtinvasive Therapie
Chronische Phase
In der chronischen Phase werden in den ersten beiden Behandlungslinien BCR-ABL1-spezifische Tyrosinkinaseinhibitoren als Dauertherapie eingesetzt. Dazu zählen Ibrutinib, Bosutinib, Dasatinib, Nilotinib, Ponatinib und Asciminib. Die einzelnen Substanzen unterscheiden sich hinsichtlich ihrer Nebenwirkungen, sowie ihrer Anfälligkeit gegenüber verschiedenen Resistenzmutationen. Damit erfolgt die Auswahl des bestmöglichen Präparats abhängig von Komorbiditäten, vorliegenden Mutationen sowie erfolgten Vorbehandlungen.
Bei einem langanhaltenden, tiefen Ansprechen kann man bei einigen Betroffenen ein Absetzen der Medikation erwägen. Ein Absetzversuch bietet sich vor allem unter den folgenden Voraussetzungen an:
kein Hochrisiko-Score zum Diagnosezeitpunkt
BCR-ABL1-Transkript, das sich sensitiv nachweisen lässt
Chronische Phase der CML
optimales Ansprechen auf die Erstlinie
TKI-Therapie für mehr als fünf Jahre
MR4,5 erreicht
MR4 oder 4,5 hält kontinuierlich für mehr als zwei Jahre an
Im Anschluss sollte alle 4-6 Wochen eine qPCR durchgeführt werden, um einen Anstieg der Transkriptmenge frühzeitig zu entdecken.
Bei Therapieversagen oder Intoleranz sollten Mediziner:innen zunächst der Kinaseinhibitor wechseln. Scheitert die Zweitlinie, kommt statt einer dritten Substanz auch eine allogene Stammzelltransplantation infrage.
Akzelerierte Phase
Auch in der akzelerierten Phase stellt ein Tyrosinkinaseinhibitor die erste Behandlungsoption dar. Hier bildet eine allogene Stammzelltransplantation allerdings bereits die Zweitlinie, sofern sich die betreffende Person dafür eignet ist und ein Spender/ eine Spenderin zur Verfügung steht.
Blastenkrise
Hier muss eine zytoreduktive Behandlung erfolgen, bevor Kinaseinhibitoren angewendet werden können.
Invasive und Interventionelle Therapie
Eine allogene Stammzelltransplantation bietet eine Option, wenn die Behandlung mit TKI versagt. Die Erfolgsaussichten sind höher, wenn sie in der chronischen Phase erfolgt.
Prognose
Der Einsatz von Tyrosinkinaseinhibitoren stellte einen Durchbruch in der Behandlung der CML dar. In den meisten Fällen gelingt es, eine Progression zur akzelerierten Phase und Blastenkrise lebenslänglich aufzuhalten, oder die erkrankten Zellen sogar vollständig zurückzudrängen (Remission). Mittlerweile entspricht die Lebenserwartung Betroffener beinahe der der Allgemeinbevölkerung.
Leben mit der Krankheit
Bei Patient:innen mit nicht abgeschlossener Familienplanung sollten Ärzt:innen beachten, dass Tyrosinkinaseinhibitoren teratogen wirken können. Die Behandlung ist somit nicht mit einer Schwangerschaft vereinbar.
