Ernüchternder Vergleich von FLT3-Inhibitoren bei AML
Bislang gab es keine Phase-3-Studie, in der Forschende direkt einen Zweitgenerations-FLT3-Inhibitor mit Midostaurin, einem weniger FLT3-selektiven TKI, bei AML mit FLT3-Mutation verglichen. Eine akademisch initiierte Studie änderte das – mit eher enttäuschendem Ergebnis.
Gilteritinib ist bislang als Monotherapie zur Behandlung der rezidivierten/refraktären AML mit FLT3-Mutation (FLT3m AML) zugelassen. Der Zweitgenerations-TKI wirkt sowohl bei interner Tandemduplikation (ITD) als auch bei Mutationen in der Tyrosinkinasedomäne (TKD) von FLT3. Dabei ist die FLT3-Hemmung von Gilteritinib in vivo potenter als bei der Erstgenerationssubstanz Midostaurin. Zudem gilt Gilteritinib als besser verträglich, berichtete Prof. Dr. Dr. Mark Levis von der Johns-Hopkins-Universität in Baltimore.1 Bekannt war bereits, dass es bei der Kombination mit einer Induktionschemotherapie mit Gilteritinib länger bis zur Zellzahlerholung dauert als mit Midostaurin.
2019 initiierten die niederländische Studiengruppe HOVON und die deutsch-österreichische Studiengruppe AMLSG für einen direkten Vergleich der beiden TKI die Phase-3-Studie PASHA. Eingeschlossen wurden Patient:innen mit neu diagnostizierter FLT3m AML. Sie wurden zusätzlich zur intensiven Chemotherapie (mit oder ohne autologe oder allogene Stammzelltransplantation) entweder mit Gilteritinib (120 mg einmal täglich, n = 384) oder Midostaurin (50 mg zweimal täglich, n = 384) behandelt. Anschließend sah das Protokoll ein weiteres Jahr einer Erhaltungstherapie mit dem jeweiligen TKI vor. Primärer Endpunkt der Studie war das Gesamtüberleben.
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Als bevorzugte Quelle auswählenPASHA: Gilteritinib übertrifft Midostaurin nicht
Wie Prof. Dr. Dr. Marc H.G.P. Raaijmakers vom Erasmus MC Cancer Institute in Rotterdam berichtete, zeigte sich nach median 43,2 Monaten kein Unterschied im OS zwischen beiden Gruppen.2 Das mediane OS war in beiden Studienarmen noch nicht erreicht. Die 48-Monats-OS-Rate lag im Gilteritinib-Arm bei 59 %, im Midostaurin-Arm bei 60 %. Es ergab sich eine Hazard Ratio von 1,02 (95%-KI 0,81–1,28; p = 0,864). Subgruppenanalysen lieferten keinen Hinweis auf bestimmte Populationen, die durch Gilteritinib einen Überlebensvorteil hatten. Beide TKI erreichten in Kombination mit der 7+3-Chemotherapie auch ähnlich hohe Ansprechraten nach zwei Induktionszyklen (Gilteritinib 78,9 %, Midostaurin 83,3 %).
Ist Quizartinib besser?
Die bislang zur Erstlinientherapie der FLT3m AML in Kombination mit intensiver Chemotherapie (7+3) zugelassenen TKI Midostaurin und Quizartinib (nur FLT3-ITD AML) wurden in Phase-3-Studien jeweils mit alleiniger Chemotherapie verglichen. In einer Kohortenstudie prüften Forschende retrospektiv an zwölf US-amerikanischen Zentren die Effektivität beider Kombinationen zur Therapie einer neu diagnostizierten AML mit FLT3-ITD. 127 Patient:innen hatten zusätzlich zu 7+3 Midostaurin, 88 Quizartinib erhalten. Komutationen gab es bei den Teilnehmenden häufig (z. B. NPM1 ohne DNMT3A: 27,4 %; NPM1 mit DNMT3A: 28,8 %).
Es zeigten sich Hinweise auf eine bessere Wirksamkeit von Quizartinib plus 7+3-Chemotherapie über eine kurze Nachbeobachtungszeit von 464 Tagen. Das Ein-Jahres-OS betrug mit Quizartinib 93 %, mit Midostaurin 78 % (HR 0,19, 95%-KI 0,07–0,52; p = 0,013). Die Ein-Jahres-EFS-Rate lag bei 77 % respektive 56 % (HR 0,44; 95%-KI 0,25–0,77). Mit Quizartinib war außerdem die Rate an Komposit-Komplettremissionen höher als mit Midostaurin (85,2 % vs. 73,2 %). Die FLT3-Clearance nach Induktion schien aber mit beiden TKI ähnlich (38,5 % vs. 40,3 %; p = 0,84). 30- und 60-Tage-Mortalität unterschieden sich ebenfalls nicht signifikant voneinander.
Die retrospektive Natur der Studie und die kurze Nachbeobachtungsdauer schränken die Aussagekraft der Ergebnisse ein. Ein prospektiver Vergleich von Quizartinib und Midostaurin zusätzlich zur Chemotherapie bei FLT3-ITD-mutierter AML ist im Rahmen der französischen BIG-2-Studie geplant.
Lee M et al. EHA2026; Abstract 133
Unterschiede gab es aber doch. Es zeigte sich ein Trend hin zu einem längeren ereignisfreien Überleben (EFS) im Gilteritinib-Arm (mEFS 51,1 Monate vs. 19,9 Monate im Midostaurin-Arm; HR 0,83; 95%-KI 0,68–1,02; p = 0,052). Mit dem selektiveren Inhibitor traten des Weiteren weniger Rezidive auf als mit Midostaurin (Rezidivraten 21,5 % vs. 35,9 %) und die HR für das rezidivfreie Überleben (RFS) betrug 0,68 zugunsten des Gilteritinib-Arms (95%-KI 0,54–0,88; p = 0,003).
PFS-Vorteil übersetzte sich nicht in längeres Überleben
Die widersprüchlichen Ergebnisse zu OS und EFS/RFS veranlassten das Forschungsteam zu verschiedenen Post-hoc-Analysen. Es zeigte sich, dass die Hälfte der Patient:innen im Midostaurin-Arm nach einem Rezidiv Gilteritinib erhalten hatte. Zudem lag der Anteil derjenigen mit allogener Stammzelltransplantation nach Rezidiv im Midostaurin-Arm höher als im Gilteritinib-Arm (34 % vs. 22 %). Das Überleben nach Rezidiv fiel im Midostaurin-Arm länger aus als im Gilteritinib-Arm, sodass der PFS-Vorteil nicht in einem OS-Vorteil mündete.
Unerwünschte Ereignisse (UE) eines Grads ≥ 3 traten in beiden Armen ähnlich häufig auf (96,9 % vs. 96,6 %). Schwere UE schienen mit Gilteritinib plus Chemotherapie etwas häufiger als mit Midostaurin plus Chemotherapie (68,2 % vs. 59,4 %). Das betraf insbesondere Infektionen. Die 30- und 60-Tage-Mortalität war im Gilteritinib-Arm numerisch, aber nicht signifikant, höher als im Midostaurin-Arm (30-Tage-Mortalität 5,5 % vs. 3,1 %, 60-Tage-Mortalität 8,9 % vs. 6,0 %). Die Neutrophilen- und Thrombozytenzahlen erholten sich im ersten Zyklus mit Gilteritinib langsamer als mit Midostaurin. Im zweiten Induktionszyklus zeigte sich dieser Unterschied nur noch abgeschwächt.
1. Levis M. EHA 2026; Vortrag „FLT3-mutated AML: Biology and Treatment“
2. Raaijmakers MHGP et al. EHA 2026; Abstract LB5005