Kommt die Zweitlinie des NSCLC ohne Chemotherapie aus?
Die Monotherapie mit dem gegen CTLA4 gerichteten Antikörper Gotistobart verlängerte in der Zweitlinie des metastasierten NSCLC das Gesamtüberleben im Vergleich zu Docetaxel. Damit könnte sich eine chemotherapiefreie Option ergeben.
Bei Gotistobart handelt es sich um einen pH-sensitiven CTLA4-Antikörper mit optimierter Fc-Domäne. Geprüft wird die Substanz in der Phase-3-Studie PRESERVE-003, informierte Prof. Dr. Kai He, The James Cancer Hospital, Columbus. Im nicht zulassungsrelevanten Teil 1 rekrutierten die Forschenden 87 Personen mit metastasierten NSCLC-Plattenepithelkarzinomen nach Vorbehandlung mit PD(L-)1-Inhibitoren und/oder platinbasierter Chemotherapie. Die Teilnehmenden erhielten randomisiert Gotistobart oder Docetaxel.
Wie wirkt Gotistobart?
Nach Bindung an das Zielmolekül wird Gotistobart in das Endosom internalisiert. Aufgrund des sauren Wirkmechanismus unterbleibt hier allerdings der lysosomale Abbau sowohl von Gotistobart als auch von CTLA4-Molekülen. Vielmehr kommt es zu einem Recycling beider Moleküle an die Zelloberfläche. Damit bleibt die Dichte von CTLA4 auf tumorinfiltrierenden regulatorischen T-Zellen hoch. Das ermöglicht eine stärkere Depletion dieser Zellen über die antikörperabhängige Zytotoxizität und zelluläre Phagozytose im Tumor-Mikromilieu bei nur minimaler peripherer Immunaktivierung.
Auf Gotistobart sprachen 20 %, auf Docetaxel nur 4,8 % der Teilnehmenden an. Sieben Responder:innen, aber keine:r im Kontrollarm, erhielten bei Auswertung weiterhin den Antikörper. Die Remissionen auf Gotistobart waren mit median 11 Monaten langanhaltend (Docetaxel: median 3,8 Monate).
Sowohl PFS als auch OS verlängert
Das mediane progressionsfreie Überleben fiel mit rund 2,5 Monaten in beiden Armen ähnlich aus. Nach einem Jahr waren noch 25,2 % der mit dem Antikörper, aber keiner der mit Docetaxel Behandelten progressionsfrei am Leben.
Zudem wurde das OS als primärer Endpunkt durch Gotistobart signifikant verlängert, das Sterberisiko um relativ 54 % reduziert. Das mediane OS ist unter Gotistobart noch nicht erreicht und betrug knapp 10 Monate in der Kontrolle (HR 0,46; p = 0,0102). Die Ein-Jahres-OS-Rate lag mit 63,1 % doppelt so hoch wie unter Docetaxel mit 30,3 %.
So fiel die Sicherheit aus
Die Rate an Toxizitäten von mindestens Grad 3 war mit 42 % im Gotistobart-Arm und 49 % unter Docetaxel ähnlich. Zu therapiebedingten Abbrüchen kam es in der experimentellen Gruppe jedoch häufiger (13,3 % vs. 4,9 %).
Die Studiendaten weisen auf das Potenzial des Antikörpers als chemotherapiefreie Option beim vorbehandelten plattenepithelialen NSCLC hin, resümierte Prof. He. Mittlerweile ist auch die Rekrutierung für den zulassungsrelevanten Teil 2 von PRESERVE-003 nahezu abgeschlossen.
He K et al. European Lung Cancer Congress 2026; Abstract 3O