Wann Immuntherapie bei NSCLC verabreichen?
Der Tageszeitpunkt, wann Betroffene mit NSCLC einen CPI erhalten, beeinflusst die Effektivität der Immuntherapie laut Daten der i-TIMES-Studie höchstwahrscheinlich nicht. Eine Applikation später am Tag war einer früheren Gabe nicht unterlegen.
Die Chronotherapie mit Berücksichtigung zirkadianer Rhythmen ist eine wichtige Strategie, um die Terminierung der Pharmakotherapie zu optimieren und so letztlich deren Effektivität bei verbesserter Verträglichkeit zu verstärken. Wie Prof. Dr. Solange Peters, Centre Hospitalier Universitaire Vaudois, Lausanne, erläuterte, regulieren durch Transkriptionsprogramme (BMAL1-CLOCK) angetriebene zirkadiane Oszillatoren den Transfer von dendritischen Zellen und Leukozyten sowie T-Zell-Aktivierung und Expression von Immungenen.1
Hinweise zu Vorteilen der frühen Therapie aus retrospektiven Daten
Präklinischen Daten zufolge ist morgens von einer höheren Immunaktivierung auszugehen. Da CPI über eine adaptive Immunaktivierung wirken, könnte die morgendliche Gabe die antitumoralen Reaktionen verstärken. Mehr als 30 retrospektive Studien bei unterschiedlichen Tumoren liefern Hinweise, dass eine früher am Tag verabreichte Immuntherapie mit einem verlängerten Gesamt- und progressionsfreien Überleben einhergeht. Auch spricht eine Metaanalyse für eine rund 50%ige Reduktion des Sterberisikos bei morgendlicher Immuntherapie.2 Die Evidenz ist jedoch laut Prof. Peters bislang nur retrospektiv und heterogen, sodass validierte Untersuchungen nötig sind.
Ausgewertet wurden acht Phase-2- und 3-Studien, an denen insgesamt 3.501 Personen mit SCLC oder NSCLC teilgenommen hatten. Verglichen wurde der PD-L1-Inhibitor Atezolizumab mit einer Chemotherapie. Die finale Kohorte für die Analyse umfasste 1.244 Patient:innen, die die ersten zwei Zyklen früh erhielten, d. h. vor 12 Uhr mittags, sowie 964 Teilnehmende, die damit erst nach 12 Uhr behandelt wurden. 2
So wurde statistisch ausgewertet
Die Gruppen der „frühen“ bzw. „späten“ Teilnehmenden wurden mittels Study Propensity Score in puncto Geschlecht, Leber- und Hirnmetastasierung sowie PD-L1-Status gematcht, um eventuelle Unterschiede auszugleichen. In i-TIMES sollte die Nicht-Unterlegenheit der späten CPI-Gabe im Vergleich zur früh verabreichten Therapie belegt werden.
Das angestrebte Studienziel wurde erreicht: Bei Auswertung von 1.140 Todesfällen in beiden Gruppen berechnete sich eine Hazard Ratio von 1,039 (95% KI 0,925—1,168). Das obere 95%ige Konfidenzintervall überschritt somit nicht den festgelegten Schwellenwert der Non-Inferiorität von 1,18. „In i-TIMES gelang der Nachweis der Nicht-Unterlegenheit bei CPI-Gabe am Nachmittag. Wir konnten die Hypothese, dass die späte Applikation zu schlechteren Ergebnissen führt, verwerfen“, betonte Prof. Peters. Das mediane OS erstreckte sich über 17,3 Monate bzw. 16,0 Monate.
Applikationszeitpunkt ohne klinische Relevanz
Die Daten von i-TIMES weisen darauf hin, dass der Zeitpunkt der intravenösen CPI-Gabe im Tagesverlauf wahrscheinlich keine unabhängige Determinante für die Effektivität dieser Therapie beim Lungenkarzinom ist, resümierte Prof. Peters. Das Ausmaß eines potenziellen chronotherapeutischen Effekts betrachtet sie als limitiert. Der klinische Stellenwert sei unklar, sodass die zeitliche Planung der Immuntherapie flexibel und pragmatisch erfolgen kann, ohne den Behandlungserfolg zu beeinträchtigen.
1. Solange P et al. European Lung Cancer Congress 2026; Abstract LBA2
2. Landré T et al. ESMO Open 2024; 9:102220