Volle Pipeline beim KRAS-mutierten NSCLC
Das KRASG12C-mutierte nicht-kleinzellige Lungenkarzinom (NSCLC) war therapeutisch lange Zeit problematisch. Inzwischen sind zwei KRASG12C-Inhibitoren zugelassen, weitere sowie Kombinationsregime in klinischer Prüfung.
Was steckt hinter KRAS?
Die Prävalenz des KRASG12C-mutierten NSCLC variiert weltweit stark von nur rund 3 % in Asien über 9 % in Lateinamerika bis hin zu etwa 13 % in Nordamerika und Europa. Physiologischerweise überträgt das intrazelluläre KRAS-Protein Wachstumssignale von extrazellulären Rezeptoren wie EGFR vor allem über den MAP-Kinase-Weg hin zum Zellkern. Bei mutiertem KRAS ist der Signaltransfer kontinuierlich aktiviert und treibt die Karzinogenese voran. KRASG12C oszilliert ständig zwischen einem On- und einem Off-Status, informierte Dr. Joop de Langen, Netherlands Cancer Institute, Amsterdam. Mittlerweile wurden unterschiedliche KRASG12C-Inhibitoren entwickelt, die das Protein entweder im inaktiven Off- (GDP-gebunden), im aktiven On-Zustand (GTP-gebunden) oder in beiden Situationen hemmen und so den onkogenen Signaltransfer unterbrechen.
Mit Sotorasib und Adagrasib sind bereits zwei Erstgenerations-Inhibitoren des GDP-gebundenen KRASG12C zugelassen. Sotorasib führte in der Studie CodeBreaK 300 bei vorbehandelten Teilnehmenden zu einer Gesamtansprechrate (ORR) von 27 % und einem im Vergleich zu Docetaxel signifikant verbesserten progressionsfreien Überleben (PFS) von median 5,6 Monaten (vs. 4,5 Monate; HR 0,66; p = 0,0017).1 Ähnliche Daten mit einer ORR von 32 % und einem PFS von median 5,5 Monaten liegen aus KRYSTAL-12 zu Adagrasib vor.2
"Allerdings sind beide Erstgenerations-Inhibitoren recht toxisch“, gab Dr. de Langen zu bedenken. So liegt die Rate an Grad-3-Toxizitäten unter Sotorasib bei 33 %, unter Adagrasib bei 47 %; Dosisunterbrechungen, -reduktionen und Therapieabbrüche sind häufig. Zudem entwickeln 45 % der Patienten und Patientinnen im Therapieverlauf eine Resistenz, z.B. durch sekundäre Mutationen in der RAS-Bindungsdomäne oder Aktivierung anderer onkogener Signalwege über EGFR oder BRAF.
Sind Olomorasib und Divarasib vielversprechend?
Inzwischen sind zahlreiche Off-Inhibitoren der nächsten Generation wie Olomorasib und Divarasib mit höherer Potenz und verbessertem therapeutischem Index in klinischer Entwicklung. So wurde mit Olomorasib nach Vortherapie mit einem KRASG12C-Inhibitor noch eine ORR von 41 % und ein PFS von median 8,1 Monaten erreicht.3 Der Experte warnte allerdings vor zu großem Enthusiasmus, da bislang nur Phase-1/2-Daten vorliegen. Als entscheidend bezeichnete er die Daten der laufenden Phase-3-Studie KRAScendo-1 sein, die Divarasib direkt mit Sotorasib und Adagrasib vergleicht.
Mit Elironrasib wird inzwischen auch ein On-Inhibitor von KRASG12C klinisch geprüft. Elironrasib bildet zunächst einen Komplex mit dem intrazellulären Chaperon Cyclophylin A, der dann GTP-gebundenes KRASG12C als Zielprotein blockiert. Der entstandene Trikomplex inhibiert den onkogenen Signaltransfer und führte in präklinischen Modellen zur Tumorschrumpfung. Bei therapienaiven Betroffenen mit KRASG12C-mutiertem NSCLC wurde mit Elironrasib eine ORR von 56 % und ein PFS von median 10,3 Monaten bei moderater Toxizität erreicht.4 Zudem erwies sich Elironrasib selbst nach Vortherapie mit einem KRASG12C-Inhibitor als effektiv.
Kombination aus On- und Off-Inhibitoren geprüft
An der On-Off-Oszillation von KRAS sind mehrere Proteine beteiligt. So bewirkt SHP2, dass mehr Proteinmoleküle aus dem Off- in den On-Zustand gehen, und ist damit ebenfalls onkogen. Mit dem KRASG12C-inhibitor Glecirasib und dem SHP2-Blocker Sitneprotafib wurde ein Kombinationsregime geprüft, das zwar bei therapienaiven und vorbehandelten Betroffenen eine recht hohe Effektivität besitzt.5 In der Sequenztherapie nach einem KRASG12C-inhibitor liegt die ORR allerdings nur bei 10 %; zudem ist die Toxizität recht hoch. Ein ähnlich ungünstiges Verträglichkeitsprofil im Vergleich zur Divarasib-Monotherapie bei kaum gesteigerter Wirksamkeit wurde auch für die Kombination von Divarasib mit dem SHP2-Blocker Migoprotafib berichtet.6
Pembrolizumab in vielen Studien als Kombinationspartner
Vielversprechender ist laut Dr. de Langen die Kombination des KRASG12C-Off-Inhibitors Fulzerasib mit Cetuximab, mit der in der Erstlinie eine ORR von 80 % und ein medianes PFS von 12,5 Monaten erreicht wurde.7 Als interessant wertete er auch Regime mit KRASG12C-Inhibitoren und Pembrolizumab in der Erstlinie. Zur Erstlinien-Kombinationstherapie laufen derzeit zahlreiche zulassungsrelevante Phase-3-Studien wie KRAScendo-2 mit Divarasib/Pembrolizumab, KRYSTAL-7 mit Adagrasib/Pembrolizumab, KANDLELIT-004 mit Calderasib/Pembrolizumab und CodeBreaK 202 mit Sotorasib plus Carboplatin/Pemetrexed. „Dank dieser Strategien könnten wir künftig effektivere und besser verträgliche Optionen beim fortgeschrittenen KRASG12C-mutiertem NSCLC haben“, resümierte Dr. de Langen.
Literatur:
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Murciano-Goroff YR et al. Nat Commun 2026; doi: 10.1038/s41467-026-69943-7
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De Langen AJ. European Lung Cancer Congress 2026; Vortrag „Current Status of KRASG12C inhibitors“