Bringt Proteus den Wandel bei Hochrisiko-Prostatakarzinomen?
In der Phase-3-Studie Proteus verbesserte perioperatives Apalutamid plus ADT beim Hochrisiko-Prostatakarzinom pCR, MRD und metastasenfreies Überleben – jedoch bei mehr Toxizitäten. PD Dr. Stefanie Zschäbitz vom Universitätsklinikum Heidelberg ordnet das LBA1 in den deutschen Kontext ein und erklärt, welche Fragen aktuell offen bleiben.
Die Proteus-Studie ist eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie, bei der Patienten mit Prostatakarzinom und spezifischen Risikofaktoren perioperativ eine intensivierte antihormonelle Therapie mit dem Androgenrezeptor-Inhibitor Apalutamid plus einem LHRH-Analogon oder LHRH-Antagonisten erhalten haben.1 Im Standardarm erhielten die Patienten ausschließlich LHRH-Analogon oder -Antagonist. Die medikamentöse Therapie wurde sechs Monate vor der radikalen Prostatektomie und sechs Monate danach verabreicht. Eine adjuvante oder additive Radiotherapie durfte nach Ermessen des Studienteams ergänzend durchgeführt werden.
Der duale primäre Endpunkt der Studie – das Erreichen einer pathologischen Komplettremission (pCR) oder minimalen Resterkrankung (MRD) – wurde bei 8,9 % (versus 1,0 %) zugunsten der experimentellen Therapie erzielt; es zeigte sich eine Risikoreduktion um 20 % für den Endpunkt des metastasenfreien Überlebens (HR 0,80; 95 %-KI 0,67–0,96). Auch weitere sekundäre Endpunkte wie die Zeit bis zur Folgetherapie waren günstiger im Arm mit Apalutamid (plus ADT). Höhergradige Nebenwirkungen wurden jedoch ebenfalls mit höherer Prävalenz beobachtet (27,5 % vs. 18,9 %). Behandlungsbezogene fatale Nebenwirkungen wurden für 0,7 % vs. 0,1 % reportet.
Einordnung
Die Proteus-Studie ist praxisverändernd, dennoch muss sie kritisch diskutiert werden. Sie stellt einen potenziellen Therapiepfad für Patienten mit Hochrisiko-lokalisiertem Prostatakarzinom dar. Es handelt sich um eine sehr große Phase-3-Studie und die erste mit einem positiven Signal für den Einsatz eines ARPI im perioperativen Setting. Die Studie beantwortet jedoch nicht die Frage der Überlegenheit von OP + ADT + ARPI gegenüber einer definitiven Radiotherapie + ADT + Abirateron (oder ARPI).
Eingeschlossen wurden zudem vorrangig weiße junge Männer – Subgruppenanalysen, die die Effekte auf Patienten anderer Ethnizität und ältere Patienten (insb. in Bezug auf Toxizität) darstellen, sind ausstehend. Patienten mit kardiovaskulären Risikofaktoren durften zudem nicht an der Studie teilnehmen. Der Kontrollarm bestand aus zwölf Monaten ADT, welche keinen Standard of Care darstellt. Eine Substudie ohne ADT wurde ergänzend durchgeführt, deren Ergebnisse aber noch nicht berichtet.
Der kombinierte primäre Endpunkt (pCR-Rate und MRD sowie MFS) der Studie ist kein etablierter Outcome-Parameter. Daten für das Gesamtüberleben sind zum derzeitigen Zeitpunkt unreif. Die Diskussion um neuartige und früher auftretende Endpunkte (als OS) ist in Anbetracht der rasanten Entwicklungen in der Onkologie sinnvoll. Es ist positiv hervorzuheben, dass die Studienverantwortlichen den Mut hatten, Endpunkte zu wählen, die bei Verhandlungen vor Zulassungsbehörden und bzgl. Kostenerstattung durchaus herausfordernd sein werden. Die Effektgröße für das MFS ist mit einer Hazard Ratio von 0,80 moderat.
Die PSMA-PET-CT als initiale Staging-Modalität stellt für Deutschland mittlerweile einen Therapiestandard dar und wurde in dieser Studie mittels Amendment zu einem späten Zeitpunkt ergänzt, sofern verfügbar. Daten aus Diagnostikstudien legen nahe, dass etwa 10–20 % von M0 auf M1 upgestaged werden. Das Kollektiv enthält somit sehr wahrscheinlich auch Patienten, die Stand heute als oligometastasiert klassifiziert würden. In diesem Kollektiv wäre die Lokaltherapie der Prostata mittels Radiotherapie + ADT + ARPI ohnehin Standard of Care. Studien zur intensivierten Lokaltherapie in diesem Setting (einschließlich der ablativen Lokaltherapie von distanten Metastasen) sowie solche, die eine intermittierende Antiandrogendeprivation prüfen, rekrutieren derzeit.
Fazit
Zusammenfassend stellt die Proteus-Studie einen relevanten neuen Therapiestandard dar, für den nachfolgende Subgruppenanalysen weiter spezifizieren sollten, welche Patienten im Besonderen einen Benefit von der hier analysierten Kombinationstherapie haben.
1. Tapin ME et al. 2026 ASCO Annual Meeting; LBA1