Interleukin‑33 als Missing Key bei Spondyloarthritis

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Interleukin 33 (IL-33) ist ein Alarmin, das bei Gewebestress oder -schaden freigesetzt wird.  Über den ST2*-Rezeptor löst es eine Vielzahl von Wirkungen aus (siehe Kasten). Bei der Spondyloarthritis (SpA) ist es sowohl an der axialen Entzündung sowie den Enthesitiden und den Synovitiden als auch an den extraartikulären Manifestationen beteiligt. Mehr und mehr kristallisiert sich heraus, dass der IL-33/ST2-Si­gnalweg nicht nur pathophysiologisch von Bedeutung ist. Das Interleukin könnte auch zu einem lohnenden Ziel in der Behandlung der SpA werden, mutmaßen Dr. ­Frank ­Verhoeven von der Université ­Marie et Louis Pasteur in Besançon und Kolleginnen und Kollegen. Dies ist umso mehr von Bedeutung, als dass TNF-Blocker oder IL-17-Inhibitoren nicht bei allen SpA-Patientinnen und -Patienten die strukturellen Veränderungen aufhalten können. Das ist Grund genug, dieses Schlüsselzytokin und seine Effekte bei der SpA und ihren Manifestationen näher zu betrachten.

Spondyloarthritis: Im Jahr 2011 wurde in einer Studie erstmals über erhöhte IL-33-Spiegel im Serum von SpA-Betroffenen berichtet. Die Werte korrelierten sowohl mit der Krankheitsaktivität als auch mit den Konzentrationen der proinflammatorischen Zytokine TNF-alpha und IL-17A. In einer späteren Studie waren erhöhte IL-33-Spiegel und erhöhte Werte von löslichem ST2 bei r-axSpA-Patientinnen und -Patienten mit Uveitis, peripherer Gelenkbeteiligung und gesteigerten VEGF-Spiegeln assoziiert. Zudem gibt es positive Assoziationen von ST2-Spiegeln und IL-13, IL-4 und HLA-B27-Positivität. Auch genetische Untersuchungen weisen auf eine Rolle von IL-33 bei SpA hin. In einer chinesischen Untersuchung wurden Nukleotid-Polymorphismen im IL-33-Gen mit einer erhöhten Anfälligkeit für die ankylosierende Spondylitis in Zusammenhang gebracht. Neuere Untersuchungen haben zudem gezeigt, dass Exosomen aus dem Blutplasma von Betroffenen mit radiologischer axSpA in der Lage sind, bei CD4+-T-Zellen gesunder Personen die Produktion von IL-33 zu aktivieren.

Entzündliche Darm­erkrankungen: Bis zu 60 % der SpA-Betroffenen weisen eine zumindest subklinische Darminflammation auf. IL‑33 ist seit 2010 als wichtiger Faktor in der Pathophysiologie chronisch-entzündlicher Darmerkrankungen (IBD) bekannt. Insbesondere bei Colitis ulcerosa  sind in der Darmschleimhaut erhöhte IL‑33‑mRNA- und Proteinkonzen­trationen zu finden; niedrigere Werte korrelieren mit Remission und geringerer endoskopischer Aktivität. In Tiermodellen der Kolitis wirkt IL-33 je nach Kontext entweder proinflammatorisch (z. B. durch Erhöhung der Darmpermeabilität) oder schützend, etwa durch Aktivierung von regulatorischen T- und B-Zellen (Treg, Breg) und M2-Makrophagen sowie durch Stabilisierung der Schleimhautbarriere. IL-33/ST2-Signale sind außerdem an der postinflammatorischen Darm­fibrose beteiligt. Insgesamt zeigt sich, dass IL-33 bei IBD gleich mehrere Rollen spielt: proinflammatorisch in der akuten Phase, profibrotisch in der Nachentzündungsphase und immunregulatorisch in bestimmten Mikroumgebungen. 

Uveitis: Die Rolle von IL-33 bei der SpA-assoziierten Uveitis ist bisher nur unvollständig geklärt. In experimentellen Uveitismodellen zeigen ST2-defiziente Mäuse eine schwerere vordere Uveitis, während die Gabe von IL-33 die Entzündung milderte, die Infiltration von Th17-Zellen reduzierte und die von M2-Makro­phagen förderte. Dies legt nahe, dass IL-33 entzündungshemmend wirken kann, wenn es nicht durch ST2 gebunden wird. Bei Personen mit akuter anteriorer Uveitis, darunter HLA-B27-positive Fälle, fanden sich in Kammerwasser und Serum allerdings keine signifikant erhöhten IL-33-Spiegel im Vergleich zu Kontrollen. Bei Behçet-Uveitis sind dagegen erhöhte IL-33-Spiegel im Serum nachweisbar, im Kammerwasser sind die Ergebnisse uneinheitlich.

Psoriasis: Auch bei Psoriasis scheint IL-33 ein zentraler, aber komplexer Faktor in der Pathogenese zu sein. So war IL-33 sowohl in Hautläsionen als auch im Serum von Betroffenen erhöht, eine Assoziation zwischen IL-33-­Spiegeln und Krankheitsaktivität ließ sich jedoch nicht erkennen. Im Tierversuch stellte sich heraus, dass IL-33 Plaques hervorrufen kann. Wird der IL-33-abhängige IRAK4**-Signalweg gehemmt, verringern sich die Hautentzündung und die IL-17A-Produktion. Wahrscheinlich hängt die Wirkung von IL-33 sowohl von der Krankheitsphase als auch von der Balance zwischen entzündlichen und regulatorischen Signalwegen ab.

Arthritis: In Tiermodellen wurde insbesondere die Blockade des IL-33-Rezeptors ST2 erforscht. Im Mausmodell der SpA verzögerte die Gabe von Anti-ST2-Antikörpern parallel zur Induktion einer kollageninduzierten Arthritis den Beginn der Erkrankung und reduzierte deren Schwere um nahezu 50 %. Interessanterweise wurden die zu Beginn der Therapie ausgeprägten Effekte im weiteren Verlauf durch kompensatorische Mechanismen abgeschwächt. Möglicherweise ist IL-33 auch im Gelenk wirksam: Im Arthrose­modell konnte die intra­artikuläre Injektion von Anti-ST2-Antikörpern Knorpelabbau, Synovitis und Schmerzen reduzieren. Mithilfe von IL-33-Antikörpern ließen sich zudem bei zigarettenrauchinduzierter pulmonaler Entzündung die lokale Expression von TNF-alpha, IL-17 und IL-1b im Lungengewebe senken. Insgesamt scheint die Beeinflussung des IL-33/ST2-Signalwegs einen antientzündlichen Nutzen zu haben, schlussfolgert das Autorenteam. 

Knochengewebe: Auch auf das Knochengewebe übt IL-33 eine doppelte, kontextabhängige Wirkung aus. Es kann sowohl die knöcherne Resorption als auch die Osteogenese fördern. In Osteoblastenkulturen steigerte IL-33 z. B. die osteoblastäre Aktivität und hemmte über die Regulation von RANKL*** gleichzeitig die Osteoklastogenese. In synovialen Fi­broblasten aus rheumatoid-arthritischen Gelenken wirkt intrazelluläres (nukleäres) IL-33 entzündungshemmend über die Inhibition des NF-κB-Wegs, während extrazelluläres IL-33 die Osteoklastogenese über eine erhöhte RANKL-Expression fördert. Für die SpA ist besonders relevant, dass IL-33 in einem Mausmodell die Differenzierung von spezialisierten M2-Makrophagen an der Enthese fördert. Diese Zellen tragen über die Produktion eines Glykoproteins zur Osteoproliferation an den Sehnen und Bandansätzen bei und stellen damit eine neu entdeckte Verbindung zwischen IL-33-Signalgebung und der typischen Knochenneubildung in der SpA dar.

Diesen Befunden zufolge führt IL-33 gleich mehrere Kernphänomene der SpA in einem Signalweg zusammen, erklären die Autorinnen und Autoren. Deshalb könnte der IL-33/ST2-Signalweg auch eine effektive Alternative zur Behandlung der SpA mit TNF-Blockern oder IL-17-Inhibitoren bieten, mutmaßt das Autorenteam. Insbesondere dürfte das für Patientinnen und Patienten gelten, deren Erkrankung trotz konventioneller Therapie weiter fortschreitet. Eine Herausforderung sind allerdings die pleiotropen Effekte des Zytokins und die Wahl des richtigen Zeitpunkts für eine Therapie. Für eine finale Beurteilung des therapeutischen Potenzials sind deshalb weitere klinische Studien erforderlich.