Multiples Myelom
Das Multiple Myelom (MM) gehört zu den B-Zell-Neoplasien. Gekennzeichnet ist die hämatologische Erkrankung durch eine monoklonale Vermehrung von Plasmazellen im Knochenmark und eine vermehrte Produktion kompletter oder unvollständiger monoklonaler Immunglobuline. Quantifizieren lassen sich diese als Paraprotein/M-Gradient oder durch klonal vermehrte Leichtketten in Serum und/oder Urin.
Wie häufig ist das Multiple Myelom?
Im Jahr 2020 erkrankten ca. 3.010 Frauen und 3.700 Männer neu an einem Multiplen Myelom. Mit höherem Alter steigt das Risiko, das mediane Erkrankungsalter beträgt 74 bzw. 72 Jahre. Im Jahr 2021 starben 1.836 Frauen und 2.208 Männer an der hämatologischen Neoplasie.
Auslöser und Ursachen
Bisher sind die Auslöser des Multiplen Myeloms nicht geklärt. Expert:innen gehen davon aus, dass die Ursachen multifaktoriell sind. Dem Multiplen Myelom geht die monoklonale Gammopathie unklarer Signifikanz (MGUS) voraus. Sie gilt als klinische Vorstufe und wird meist zufällig diagnostiziert. Das schwelende Myelom ist eine weitere Vorstufe des Multiplen Myeloms.
Risikofaktoren für ein Multiples Myelom können unter anderem sein:
genetische Prädisposition,
Exposition gegenüber ionisierender Strahlung, Pestiziden und Produkten der Petrochemie/Gummiverarbeitung,
Adipositas und
chronische Infektionen.
Bei den meisten Patient:innen bleibt die Ursache aber unklar.
Welche Symptome können auftreten?
Die Erkrankung ist sehr heterogen: Während manche Patient:innen keine Symptome haben, kommt es bei anderen zu akuten Verläufen. Folgende Anzeichen können auf ein Multiples Myelom hinweisen:
Knochenschmerzen, meist im Stammskelett
Fatigue
Hyperkalzämie-assoziierte Symptome
Infektneigung (funktioneller Antikörpermangel)
schäumender Urin und verschlechterte Nierenfunktion
Diagnose des Multiplen Myeloms
Besteht ein Verdacht auf ein Multiples Myelom, werden Blut und Knochenmark untersucht, gegebenenfalls zusätzlich extramedulläre Herde plus Bildgebung.
Diese Laborwerte werden untersucht
Laut Onkopedia-Leitlinie 2024 sind im Blutbild wichtig: Leukozyten mit Differenzialblutbild, Erythrozyten, Hämoglobin, Hämatokrit, MCV, MCH und Thrombozyten. Folgende Laborwerte stehen auf dem Plan:
Elektrolyte (Natrium, Kalium, korrigiertes Kalzium)
Nierenretentionsparameter (Kreatinin inkl. berechneter GFR, Harnstoff)
Gesamteiweiß und Albumin im Serum
Serumprotein-Elektrophorese (SPE) mit Bestimmung des M-Gradienten
Immunfixations-Elektrophorese im Serum und Urin
Immunglobuline (IgG, IgA, IgM) im Serum, quantitativ
freie Kappa- und Lambda-Leichtketten im Serum quantitativ inkl. Berechnung des Quotienten
24-h-Sammelurin zur Quantifizierung der Eiweißausscheidung, inkl. Albumin und Urin-Elektrophorese mit Bestimmung des M-Gradienten/Bence-Jones-Proteins
LDH, GPT, NT-proBNP und Troponin bei V. a. kardiale Amyloidose
β2-Mikroglobulin im Serum
zirkulierende Plasmazellen im peripheren Blut (Durchflusszytometrie)
Knochenmarkspunktion
Im Aspirat wird Folgendes untersucht:
Zytologie, Bestimmung des Plasmazellanteils im KM
Zytogenetik mittels Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH): IGH-Translokationen t(4;14), t(11;14), t(14;16) und t(14;20); hyperdiploider Chromosomensatz; sekundäre Events wie del(17p), del(13q) und del(1p) sowie Zugewinn (1q)
Die Molekulargenetik umfasst TP53-Mutationen und optional BRAF-, NRAS- und KRAS-Mutationen. Die Biopsie dient der Histologie sowie dem immunhistochemischen Nachweis und der Quantifizierung der klonalen Plasmazellen.
Diese Bildgebungsverfahren kommen zum Einsatz
Bei der Bildgebung ist eine niedrigdosierte Ganzkörper-Computertomografie Pflicht. Ergänzend kann eine Magnetresonanztomografie erfolgen, vor allem, wenn es um die Abgrenzung zum schwelenden Myelom geht, sowie bei extramedullären Manifestationen. Außerdem können Ärzt:innen eine Positronenemissionstomografie durchführen, insbesondere bei Verdacht auf ein solitäres Plasmozytom oder extramedulläre Manifestationen. PET-CT-Läsionen werden im Rahmen der erweiterten CRAB-Kriterien bereits berücksichtigt.
Die Kriterien der International Myeloma Working Group
Die Diagnose erfolgt entsprechend der Kriterien der International Myeloma Working Group (nach Onkopedia-Leitlinie 2024). Mit ihnen lassen sich auch andere Erkrankungen wie MGUS oder schwelendes Myelom abgrenzen.
MGUS | Schwelendes Myelom | Multiples Myelom | Solitäres Plasmozytom | Plasmazell-Leukämie | ||
Klonale Plasmazellen im Knochenmark | < 10 % | ≥10–60 % | ≥ 10 % | ≥ 60 % | < 10 % | |
und | und/oder | und/oder | und | |||
Monoklonales Protein im Serum | < 30 g/l | ≥ 30 g/l | nachweisbar | nicht obligat nachweisbar | ||
und | und/oder | und/oder | und | |||
Monoklonales Protein im Urin | < 500 mg/24 h | ≥ 500 mg/24 h | nachweisbar | nicht obligat nachweisbar | ||
und | und | und | und | |||
Endorganschäden | nicht nachweisbar | nicht nachweisbar | nachweisbar | nicht nachweisbar | ||
und | oder | und | ||||
abnormaler freier Leichtketten-Quotient | abnormaler freier Leichtketten-Quotient ≥100 und betroffene Leichtkette ≥ 100 mg/l | singuläre Knochenmanifestation oder extramedulläre Manifestation in MRT/CT | ≥ 2 x 109/l klonale Plasmazellen im peripheren Blut | |||
oder | und | und/oder | ||||
≥ 1 Herdbefund in der MRT | klonale Plasmazellen bioptisch gesichert | ≥ 5 % klonale Plasmazellen im Differenzialblutbild |
Zur Prognoseabschätzung: Das International Staging System
Das International Staging System (ISS) dient dazu, Patient:innen in drei prognostische Subgruppen einzuteilen. 2016 wurde die revidierte Klassifikation ins Leben gerufen:
Stadium I:
β2-Mikroglobulin < 3,5 mg/l und
Albumin ≥ 3,5 g/dl und
Zytogenetik Standardrisiko und
LDH ≤ oberer Normwert
Stadium II: weder Stadium I noch Stadium III
Stadium III:
β2-Mikroglobulin ≥ 5,5 mg/l und
Zytogenetik Hochrisiko oder LDH > oberer Normwert
Wie wird ein Multiples Myelom behandelt?
SLiM-CRAB-Kriterien als Therapieindikation
Die Indikation zur Therapie wird gestellt, wenn eine symptomatische Erkrankung nach den sogenannten CRAB-Kriterien vorliegt. Ebenso, wenn prädiktive Marker („SLiM-CRAB“) vorliegen, die Symptome vorhersagen können. Liegt ein SLiM-CRAB-Kriterium vor, ist das ausreichend, um eine Behandlung zu beginnen.
Die CRAB-Kriterien sind:
Hyperkalzämie (C): Kalzium > 2,75 mmol/l (> 10,5 mg/dl) oder > 0,25 mmol/l oberhalb des oberen Normwertes
Niereninsuffizienz (R): Kreatinin ≥ 2,0 mg/dl (> 173 µmol/l) oder GFR < 40 ml/min
Anämie (A): Hämoglobin < 10,0 g/dl (< 6,21 mmol/l) oder ≥ 2,0 g/dl (≥ 1,24 mmol/l) unterhalb des unteren Normwertes
Knochenbeteiligung (B)
Die SLiM-Kriterien wiederum umfassen:
Knochenmarkinfiltration: klonaler Plasmazellgehalt im Knochenmark > 60 % (zytologisch und histologisch)
Freie Leichtketten: freier Leichtkettenquotient im Serum ≥ 100 (betroffene/nicht betroffene Leichtkette)
Fokale Läsionen in der MRT: > 1 fokale Läsion ≥ 5 mm
Erstlinientherapie
Die Entscheidung, welche Behandlung in der Erstlinie zum Einsatz kommt, richtet sich unter anderem nach der Fitness der Patient:innen – also ob sie für eine Hochdosistherapie geeignet sind. CD38-Antikörper wie Daratumumab und Isatuximab spielen bereits in der Erstlinientherapie eine große Rolle; teilweise werden sie in Kombination mit drei weiteren Substanzen, also als Vierfachregime, eingesetzt.
Fitte Erkrankte können sich einer autologen Stammzelltransplantation unterziehen und im Anschluss eine Erhaltungstherapie mit Lenalidomid bekommen. Für nicht fitte Betroffene stehen Kombinationstherapien zur Verfügung, die oftmals ebenfalls CD38-Antikörper beinhalten.
Rezidivierte/Refraktäre Situation
Kommt es zu einem Rezidiv oder werden die Patient:innen gegenüber Therapien refraktär, gibt es ebenfalls zahlreiche Optionen. Für die Entscheidung spielt unter anderem die Art der vorangegangenen Behandlung eine Rolle und ob die Betroffenen auf Lenalidomid ansprechen oder nicht. Auch in späteren Therapielinien haben die Patient:innen noch Therapieoptionen.
Teilweise kommen in der rezidivierten/refraktären Situation CAR-T-Zellen oder bispezifische Antikörper zum Einsatz. Zurzeit dreht sich die Diskussion unter anderem darum, welche der beiden Therapien zuerst gegeben werden sollte.
Prognose des Multiplen Myeloms und Heilungschancen
Die Prognose von Patient:innen mit Multiplem Myelom vorherzusagen, ist schwierig, da die Erkrankungsverläufe sehr variabel sind. Bestimmte genetische Veränderungen, zum Beispiel eine Deletion in Chromosom 17, gelten als Hochrisikomarker. Mit dem International Staging System werden die Erkrankten in drei prognostische Subgruppen eingeteilt.
Entscheidend für die Prognose ist auch, ob nach der Therapie noch eine minimale Resterkrankung (MRD) vorliegt oder nicht. Erreichen Betroffene eine MRD-negative Komplettremission, so geht das mit einem längeren progressionsfreien Überleben und längerem Gesamtüberleben einher.
Dank neuer Therapieoptionen hat sich die Prognose in den vergangenen Jahren deutlich verbessert. Diese können den Patient:innen sogar zehn weitere Lebensjahre ermöglichen. CAR-T-Zellen könnten die Krankheit langfristig zurückdrängen. Mittlerweile gibt es auch Berechnungen, die zeigen, dass mit einer Vierfachkombination, die einen CD38-Antikörper enthält, eine mediane Progressionsfreiheit von 17 Jahren erreichbar ist.
Multiples Myelom: Was für Patient:innen wichtig ist
Was ist das Multiple Myelom?
Das Multiple Myelom ist eine bösartige Erkrankung des Knochenmarks, bei der sich unreife Blutzellen vermehren.
Wie macht sich ein Multiples Myelom bemerkbar?
Symptome sind unter anderem Knochenschmerzen, Müdigkeit und Leistungsabfall, Appetitlosigkeit und Übelkeit oder vermehrtes Wasserlassen. Auch vermehrte Infekte, schäumender Urin und eine verschlechterte Nierenfunktion können Anzeichen sein.
Was sind die Auslöser eines Multiplen Myeloms?
Bisher sind die Auslöser des Multiplen Myeloms nicht geklärt. Expert:innen gehen aber davon aus, dass der Erkrankung mehrere Ursachen zugrunde liegen.
Risikofaktoren für ein Multiples Myelom können unter anderem sein: genetische Prädisposition, Exposition gegenüber ionisierender Strahlung, Pestiziden und Produkten der Petrochemie/Gummiverarbeitung, Adipositas und chronische Infektionen. Meist wird aber die Ursache nicht gefunden.
Wie diagnostizieren Ärzt:innen ein Multiples Myelom?
Besteht der Verdacht auf ein Multiples Myelom, untersuchen Ärzt:innen Blut und Knochenmark. Außerdem stehen bildgebende Verfahren wie die Computertomografie auf dem Programm.
Wann und wie wird ein Multiples Myelom therapiert?
Erst, wenn bestimmte Kriterien zutreffen, wird eine Therapie eingeleitet. Die Behandlung des Multiplen Myeloms ist sehr komplex und entwickelt sich schnell weiter. Je nach Ausgangslage haben Patient:innen verschiedene Optionen. Bei einer allgemein guten Fitness besteht die Möglichkeit einer Stammzelltransplantation. Aber auch, wenn man dafür nicht infrage kommt, gibt es Therapiemöglichkeiten. Unter anderem spielen Kombinationstherapien mit sogenannten CD38-Antikörpern eine große Rolle.
Kommt die Erkrankung zurück oder ist eine Therapie nicht wirksam, stehen ebenfalls mehrere Optionen zur Verfügung. Die Entscheidung richtet sich dann danach, welche Therapie bereits zuvor gegeben wurde. Innovative Behandlungsoptionen sind zum Beispiel CAR-T-Zellen und bispezifische Antikörper, mit denen beachtliche Ergebnisse erzielt werden können.
Wie ist die Prognose?
Die Prognose vorherzusagen, ist schwierig. Denn die Erkrankungsverläufe sind sehr variabel. Bestimmte genetische Veränderungen gelten als Hochrisikomarker und damit als Indikatoren für eine schlechte Prognose. Entscheidend ist auch, ob nach der Therapie die Erkrankung noch nachgewiesen werden kann oder nicht. Das wird als „minimale Resterkrankung“ bezeichnet.
Dank neuer Therapieoptionen hat sich die Prognose in den vergangenen Jahren deutlich verbessert und das Überleben verlängert. CAR-T-Zellen können die Krankheit sogar langfristig zurückdrängen.
Onkopedia-Leitlinie „Multiples Myelom“; Stand Oktober 2024
Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie (DGHO), Schweizerische Gesellschaft für Medizinische Onkologie (SGMO), Schweizerische Gesellschaft für Hämatologie (SGH), Österreichische Gesellschaft für Hämatologie & Medizinische Onkologie (OeGHO): Multiples Myelom