Fehlalarm in der Niere: RNA-Molekül löst Autoimmunerkrankung aus

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In Zusammenarbeit u.a. mit der Nanyang Technological University Singapore und dem Universitätsklinikum Würzburg zeigt ihre Studie, wie eine Punktmutation in dem Immunrezeptor RIG-I eine schwere organspezifische Autoimmunerkrankung verursacht.

RIG-I ist ein wichtiger Sensor im angeborenen Immunsystem, der virale RNA erkennt und die antivirale Abwehr aktiviert. Bestimmte Mutationen können RIG-I jedoch triggern, sodass der Immunrezeptor die körpereigene RNA mit viralen Eindringlingen verwechselt. Das Forschungsteam fand heraus, dass Mäuse, die eine mit Patienten assoziierte RIG-IE373A-Mutation aufwiesen, spontan eine lupusähnliche Nephritis entwickelten. Diese entstand durch eine direkte Nierenentzündung, die durch das mutierte RIG-I ausgelöst wurde.

Weitere Untersuchungen zeigten, dass eine kurze, nicht-kodierende RNA, bekannt als Y-RNA, die in der Niere stark gebildet wird, direkt an das mutierte RIG-I bindet und dessen abnormale Aktivierung auslöst. „Wir haben entdeckt, dass Y-RNA wie ein Fehlalarm für den mutierten RIG-IRezeptor wirkt, insbesondere in Nierenzellen“, sagt Korrespondenzautor Prof. Hiroki Kato, Direktor des Instituts für Kardiovaskuläre Immunologie am UKB und Mitglied des Exzellenzclusters ImmunoSensation2 der Universität Bonn. Er fügt hinzu: „Diese lokale Fehlfunktion des Immunsystems löst eine schwere Entzündung aus, die der menschlichen Lupusnephritis ähnelt.“

Die Forschenden konnten aber auch ein potenzielles therapeutisches Ziel aufspüren: Eine Blockierung des so genannten CCR2-Signalwegs, der Monozyten rekrutiert, reduziert die Nierenentzündung bei den betroffenen Mäusen erheblich.

Mutationen in RIG-I wurden mit seltenen Erbkrankheiten wie dem SingletonMerten-Syndrom (SMS) und dem systemischen Lupus erythematodes (SLE) in Verbindung gebracht. Diese Studie liefert wichtige Erkenntnisse darüber, wie solche Mutationen selektiv Organe wie die Niere schädigen können. Diese Erkenntnisse könnten den Weg für die Entwicklung gezielter Therapien ebnen, welche die Aktivierung von mutiertem RIG-I oder dessen interagierenden Y-RNAs blockieren.