EGFR⁺ NSCLC: Neue TKI punkten, Kombi bei L858R scheitert

© Arie - stock.adobe.com

EGFR-Exon20-Insertionen (exon20ins) machen bis zu 12 % der EGFR-mutierten NSCLC-Fälle aus. Mehr als 100 Varianten wurden bisher beschrieben, berichtete Prof. Dr. John Heymach vom MD Anderson Cancer Center, Houston.¹ Die Erkrankung ist daher sehr heterogen und hat eine schlechte Prognose.

Der orale EGFR-TKI Sunvozertinib wird in dieser Indikation geprüft. Die Substanz ist im Ursprungsland China und in den USA mittlerweile für NSCLC-Patient:innen mit EGFR-exon20ins zugelassen, die bereits eine platinbasierte Therapie hinter sich haben. Diese beschleunigte Zulassung beruhte auf den Ergebnissen zweier Phase-2-Studien; sie sollten durch die Phase-3-Studie WU-KONG28 bestätigt werden.

Wie hoch war die Mortalität unter Sunvozertinib?

Das mediane PFS verlängerte sich signifikant von 7,5 Monaten in der Kontrolle auf 10,3 Monate im Prüfarm (HR 0,65; 95%-KI 0,50–0,85; p = 0,0008). Der Vorteil war im Wesentlichen in allen untersuchten Subgruppen zu sehen.

90,2 % der Teilnehmenden aus dem Kontrollarm erhielten aufgrund einer Progression den TKI. Eine vorläufige Auswertung zum OS ergab eine Mortalitätsrate von 38,0 % für Sunvozertinib vs. 39,8 % für die Chemotherapie.

Medianes PFS2 um rund sechs Monate verlängert

46,6 % versus 72 % in der Prüf- vs. Kontrollgruppe begannen nach einem Krankheitsprogress eine zweite Therapie. Beim Unterschied bezüglich des PFS2 – also der Zeit von der Randomisierung bis zur zweiten Progression oder dem Tod – war die experimentelle Behandlung signifikant überlegen. Die Medianwerte erreichten 21,7 Monate vs. 15,5 Monate (HR 0,70; 95%-KI 0,52–0,95; p = 0,0111). Das spricht für einen langfristigen Vorteil beim Überleben, so Prof. Heymach.

Außerdem konnte der TKI gegenüber der Chemotherapie die bestätigte Ansprechrate beinahe verdoppeln (58,9 % versus 31,1 %). Die Remissionen dauerten auch länger an (median 11,2 Monate versus 7,1 Monate). Mit der insgesamt besseren Wirksamkeit gegenüber der Chemotherapie – bei guter Verträglichkeit – biete sich Sunvozertinib als Erstlinienoption für Patient:innen mit NSCLC und EGFR-exon20ins an, resümierte der Referent.

Kombi als Chance für atypische EGFR-Mutationen

Lazertinib ist in Kombination mit dem bispezifischen EGFR-MET-Antikörper Amivantamab für die Erstlinientherapie des NSCLC mit klassischen EGFR-Mutationen – Deletion-Exon-19 und L858R – zugelassen, erinnerte Prof. Dr. Joel Neal, Stanford University.² In der Phase-1/1b-Studie CHRYSALIS-2 wurde das Duo nun in verschiedenen Kohorten geprüft. Unter anderem bei 49 therapienaiven Patient:innen mit atypischen EGFR-Mutationen, ausgenommen Exon-20-Insertionen.

Nach einem medianen Follow-up von 31,3 Monaten betrug das mediane OS 41,0 Monate; nach drei Jahren waren 55 % der Teilnehmenden am Leben. Zum Zeitpunkt der Auswertung nahm jede fünfte Person die Therapie noch ein. Das Ansprechen war langanhaltend und u.a. unabhängig von Tumormutationen und Krankheitscharakteristika.

Die Wirksamkeit sei klinisch bedeutsam, so Prof. Neal. Damit habe die Kombinationstherapie einen Überlebensvorteil sowohl beim NSCLC mit common als auch mit atypischen EGFR-Mutationen erzielt.

L858R bleibt die harte Nuss der zielgerichteten Therapie

Personen mit NSCLC und der L858R-Punktmutation sprechen etwas schlechter auf Osimertinib an als solche mit Deletion 19. Das führte eine japanische Studiengruppe zu folgendem Phase-3-Design: 230 Patient:innen mit L858R-Mutation erhielten randomisiert

• Erlotinib in Kombination mit Ramucirumab, gefolgt von Osimertinib oder

• Osimertinib.

Wie Dr. Naoki Haratake, NHO Kyushu Cancer Center, Fukuoka, berichtete, war die Studie negativ.³ Beim primären Endpunkt, dem Versagen der Strategie – das entspricht Krankheitsprogression oder Tod – schnitt der Kombinationsarm mit median 16,6 Monaten versus 14,8 Monaten zwar numerisch etwas besser ab; der Unterschied fiel aber nicht signifikant aus (HR 1,03; 95%-KI 0,78–1,38; p = 0,49).

Hinzu kamen mehr Nebenwirkungen im Prüfarm mit Diarrhö in 54 % versus 41 % und akneiformen Hautausschlägen in 71 % versus 30 % der Fälle; einen Hypertonus entwickelten 39 % und eine Proteinurie 19 % der Patient:innen unter der Kombination. Hier mussten zudem 36 % die Behandlung wegen Nebenwirkungen abbrechen, in der Kontrolle waren es 21 %.

Für das NSCLC mit L858R-Punktmutation bestehe also nach wie vor ein hoher medizinischer Bedarf, resümierte Dr. Haratake. Mit einem längeren Follow-up wollen er und sein Team nun klären, wie sich die Strategie langfristig auf das OS auswirkt.