Ergibt ein frühzeitiger Einsatz der TIL-Therapie Sinn?
Therapien mit tumorinfiltrierenden Lymphozyten sind in der EU bisher nicht für die Behandlung des fortgeschrittenen malignen Melanoms zugelassen. Dabei spricht gemäß einer Expertin vieles dafür, T‑Zell‑basierte Ansätze frühzeitig einzusetzen – insbesondere bei Patient:innen mit geringer Tumorlast.
Trotz vielversprechender Daten wird Therapien mit tumorinfiltrierenden Lymphozyten (TIL) in der Behandlung des fortgeschrittenen malignen Melanoms bislang nicht der Stellenwert eingeräumt, den sie verdienen, kritisierte Prof. Dr. Dr. Inge Marie Svane vom Universitätsklinikum Kopenhagen in Herlev. In der EU fehle weiterhin eine Zulassung. Dabei spreche vieles dafür, T‑Zell‑basierte Ansätze frühzeitig einzusetzen – insbesondere bei Patient:innen mit geringer Tumorlast.
In einer Phase-3-Studie des Niederländischen Krebsinstituts (s. auch Kasten) zeigte sich beispielsweise eine signifikante Überlegenheit der TIL-Therapie gegenüber Ipilimumab hinsichtlich des PFS bei Melanomerkrankten mit maximal einer Vortherapie im fortgeschrittenen Stadium, niedrigen LDH-Werten und geringer Tumorlast (HR 0,50; 95%-KI 0,35–0,72; p < 0,001). Im Median lebten die Betroffenen 7,2 Monate vs. 3,1 Monate progressionsfrei.
TIL erreichen auch nach CPI tiefe Remission
Was T‑Zell‑basierte Therapien beim malignen Melanom leisten können, demonstrierte Prof. Svane anhand einer Kasuistik. Ein junger Mann mit disseminiertem BRAF‑Wildtyp‑Melanom und geringer Tumorlast wurde in eine Phase‑3‑Studie eingeschlossen, die TIL‑Therapie gegen Ipilimumab prüfte. Er war zuvor bereits adjuvant mit Pembrolizumab behandelt. Unter der TIL‑Therapie erreichte er eine komplette Remission – vier Jahre später bestieg er das Matterhorn.
Effizienz der TIL-Therapie hängt teilweise von Vorbehandlungen ab
Laut Prof. Svane hängen weder der Überlebensvorteil unter einer adoptiven T‑Zelltherapie noch die Dauer des Ansprechens davon ab, ob zuvor eine PD1‑gerichtete Therapie verabreicht wurde. Darauf weist ein systematischer Review mit Metaanalyse hin: Das mediane Gesamtüberleben lag bei 17,5 Monaten in der vorbehandelten und bei 16,3 Monaten in der PD(-L)1‑naiven Population. Eine Phase‑2‑Studie mit der in den USA zugelassenen autologen TIL‑Therapie Lifileucel zeigte vergleichbare Ansprechraten, so die Expertin.
Deutlich ungünstiger wirkt sich hingegen eine vorausgegangene BRAF/MEK-Inhibition auf die Effektivität einer TIL-Therapie aus. Umgekehrt beeinträchtigt eine vorgeschaltete TIL-Therapie weder das PFS noch das OS unter einer anschließenden BRAF/MEK-Inhibition. Zusammen mit der Erkenntnis, dass auch eine PD(‑L)1‑Checkpoint‑Inhibition eine nachfolgende BRAF/MEK‑Therapie nicht abschwächt, folgerte Prof. Svane, dass TIL‑Therapien beim fortgeschrittenen Melanom idealerweise vor einer Progression unter BRAF/MEK‑Inhibition eingesetzt werden sollten.
Neuer Stellenwert für TIL in geänderter Therapielandschaft?
Im Zeitalter zunehmender neoadjuvanter Immuntherapien beim frühen Melanom stellt sich laut der Referentin die Frage, ob eine TIL‑Therapie als Erstlinienoption bei einem Rückfall nach neoadjuvanter Behandlung sinnvoll sein könnte. Präklinische Daten aus ihrem Labor, die tumorreaktive T‑Zellpopulationen untersuchen, sprechen dafür – insbesondere bei Patient:innen mit geringer Tumorlast. Zudem läuft derzeit eine Phase‑3‑Studie, die eine TIL‑Therapie in Kombination mit einer Checkpoint‑Inhibition als Erstlinientherapie beim metastasierten Melanom evaluiert.
Abschließend bedauerte Prof. Svane, dass trotz der Vielzahl positiver Daten weiterhin keine EU‑Zulassung für TIL‑Therapien existiert. Der Zulassungsantrag für Lifileucel wurde zurückgezogen, und die regulatorische Hürde für akademisch hergestellte TIL‑Produkte sei ein „hoher Berg“ – schwerer zu erklimmen als das Matterhorn.
Svane IM. 22nd EADO Congress; Vortrag: „Cell-based Therapies: Not Only for Last-Line Treatment?“