Wie sich der Therapieerfolg mit T-DXd vorhersagen lässt
Der IHC-Score korreliert nur unzureichend mit dem klinischen Effekt von T-DXd bei Brustkrebs. Möglicherweise eignen sich neue Methoden, die die HER2-Expression quantitativ erheben, besser für die Prognosevorhersage.
Die immunhistochemische Expression des Targets HER2 scheint bei Trastuzumab-Deruxtecan (T-DXd) nur sehr beschränkt mit dem Ansprechen zu korrelieren. Deshalb wurde das Anwendungsgebiet des ADC u. a. beim Mammakarzinom immer weiter ausgeweitet. Forschende um Dr. Dr. Paolo Tarantino, Dana-Farber Cancer Institute, Boston, prüften nun, ob sich die HER2-Expression mit anderen Messverfahren doch als prädiktiv erweist und eine Vorhersage des Therapieerfolgs ermöglicht. Dazu werteten sie Proben von 191 Erkrankten aus, die an zwei amerikanischen Zentren wegen eines metastasierten Mammakarzinoms T-DXd erhalten hatten.
Zeitlicher Verlauf der Expression spielt eine Rolle
Als das Team zunächst die klassische Immunhistochemie (IHC) betrachtete, schien nicht nur die Klassifikation selbst, sondern auch die zeitliche Entwicklung der HER2-Expression eine Rolle zu spielen. Dies galt besonders für jene mit HER2low-Status: Blieb dieser vom Primärtumor bis zur metastasierten Situation unverändert, lag die Zeit bis zur nächsten Therapie (TTNT) bei median 9,4 Monaten. Galt der Tumor jedoch zu einem der beiden Messzeitpunkte als negativ, veränderte sich die Expression also, hatte die ADC-Therapie einen deutlich kürzeren Erfolg (TTNT 3,0 Monate bzw. 5,6 Monate).
Dr. Tarantino und Kolleg:innen testeten als mögliche Alternative drei Verfahren zur gewebsbasierten HER2-Quantifizierung an prätherapeutischen Proben:
HS-HER2, eine quantitative Immunfluoreszenzmessung
ein Multiplex-RPPA (Reverse Phase Protein Array), der die parallele Bestimmung der Expression mehrerer Proteine inklusive posttranslationaler Modifikationen erlaubt
HER2DX, ein Genexpressionsassay auf mRNA-Ebene, der 27 Gene umfasst
Bei allen davon korrelierten die Ergebnisse für HER2 im Gegensatz zur IHC eindeutig mit der klinischen Aktivität des ADC. Neben diesen Tests, die Gewebsmaterial benötigen, erwies sich auch eine blutbasierte Signatur als prädiktiv für das Intervall bis zur nächsten Behandlungslinie. Letztere stützt sich auf einen ctDNA-basierten Plasmatest (DNADX).
Welche weiteren Einflussfaktoren fielen auf?
In einer NGS-Analyse des Tumorgenoms von HER2- Behandelten ging ein heterozygoter Verlust von ERBB2 tendenziell mit einer kürzeren TTNT und einem kürzeren OS einher. Für Betroffene mit HER2- Tumoren gemäß IHC korrelierte außerdem eine höhere Expression der Topoisomerase 1, der Zielstruktur des ADC-Payload, mit ungünstigeren Outcomes. Dieser Zusammenhang zeigte sich aber nicht für jene mit HER2+ Malignomen, bei denen wohl die direkte Wirkung auf den Rezeptor dominiert, so die Expert:innen. Im Rahmen der ctDNA-basierten Analyse fielen wiederum TP53-Mutationen vor Behandlungsbeginn als prognostisch ungünstig auf.
Die Wissenschaftler:innen schlussfolgern, dass eine quantitative Bestimmung von HER2 die Effektivität von T-DXd voraussagen kann. Die kleinen Datensätze erlauben jedoch bisher keine Aussage darüber, ob eines der getesteten Verfahren den anderen überlegen ist. Bei der künftigen Implementierung in die klinische Praxis würden zudem auch weitere Faktoren wie Kosten und Logistik eine Rolle spielen.
Tarantino P et al. NPJ Precis Oncol 2026; 10(1): 141; doi: 10.1038/s41698-026-01365-6