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Definition
Das Familiäre Mittelmeer-Fieber (FMF) ist eine autosomal-rezessiv vererbte auto-inflammatorische Erkrankung, die durch rezidivierende Episoden von Fieber und Serositis mit Schmerzen im Abdomen, im Thorax und in den Gelenken und Muskeln gekennzeichnet ist. Das FMF tritt vorwiegend im südöstlichen Bereich des Mittelmeeres auf. Insgesamt liegt die Prävalenz bei 1–5/10.000 – bei bestimmten Bevölkerungsgruppen wie Nicht-Ashkenazi-Juden, Türken, Armeniern und Arabern ist die Prävalenz deutlich höher. (1:200–1:1.000). Auch in Italien, Griechenland und Spanien ist die Krankheit nicht selten. Bisher wurden als Ursache 218 Mutationen im MEFV-Gen (16p13) beschrieben, das für das. Protein Pyrin/Marenostrin kodiert, das an der natürlichen Beendigung einer Entzündung beteiligt ist. Die unterschiedlichen Mutationen bestimmen die phänotypischen Unterschiede (homozygote M694V-Mutation sind mit schwererem Verlauf verbunden). Nicht bei allen Patienten ist eine Mutation im MEFV-Gen nachweisbar, sodass es wahrscheinlich noch mehr genetische Ursachen gibt. Als schwerwiegende Komplikation kann sich langfristig eine Amyloidose Typ AA mit Nierenbeteiligung entwickeln. Als Typ 2 des FMF wird ein Phänotyp mit Amyloidose als erstem und einzigem Zeichen beschrieben. Die Erkrankung manifestiert sich in der Regel vor dem 30. Lebensjahr und z.T. auch schon bei Kindern. Dabei ist ein früher Beginn mit einer schwereren Symptomatik verbunden. ICD10-Code: E85.0
Symptomatik
Die Erkrankung ist durch Attacken von Fieber und Serositis gekennzeichnet, die einmal wöchentlich oder auch nur alle paar Jahre auftreten können. Die Attacken dauern 1–4 Tage an und klingen spontan wieder ab. Mögliche Auslöser sind:
Stress
Kälteexposition
fettreiche Mahlzeiten
Infektionen
einige Medikamente
Menstruation
Leichte Symptome (Muskelschmerzen, Kopfschmerzen, Übelkeit, Dyspnoe, Arthralgie, Kreuzschmerzen, Asthenie und Angst) gehen den Attacken voraus und dauern etwa 17 Stunden. Die Attacken äußern sich mit:
Fieber (38–40°C über 12–72 Stunden), das nicht auf Antibiotika anspricht
diffuse oder lokalisierte evtl. „pseudochirurgische“ Bauchschmerzen
Obstipation (bei Kindern Diarrhoe)
Gelenkschmerzen
selten Arthritis (am häufigsten Knie- und Sprunggelenke)
Thoraxschmerzen durch Pleuritis oder Perikarditis
bei 7-40% Hautveränderungen (Erysipel-ähnlich, meist an einem Knöchel)
Nach den Tel-Hashomer-Kriterien wird für die Diagnose verlangt, dass zwei große Kriterien (Fieber und Serositis, Amyloidose AA, Wirksamkeit von Kolchizin) und zwei kleine Kriterien (rezidivierende Fieber-Attacken, Erysipel-ähnliches Erythem, Verwandte mit FMF) vorhanden sind.
Untersuchung
Außerhalb der Attacken ist der Untersuchungsbefund in der Regel unauffällig. Während der Attacken können neben dem Fieber geschwollene Gelenke und auskultatorische Anzeichen einer Pleuritis/Perikarditis nachweisbar sein.
Labor
Die Verdachtsdiagnose kann häufig klinisch und aufgrund der Familienanamnese gestellt werden und ggf. durch eine probatorische Colchizin-Therapie über ein halbes Jahr bestätigt werden. Auch eine genetische Analyse kann die Diagnose bestätigen – allerdings weisen nur etwa 70–80% der Betroffenen eine der bekannten MEFV-Mutationen auf. Während der Attacke kann anhand von Entzündungsparametern (BSG, C-reaktives Protein, großes Blutbild, Fibrinogen spätestens 24–48 Stunden nach Beginn des Anfalls) das Ausmaß der Entzündung bestimmt werden. Zur Früherkennung einer Amyloidose sollen die Patienten jährlich untersucht und ihr Serum-Amyloid A-Protein (SAA) kontrolliert werden.
Während der Attacken müssen andere Ursachen der Beschwerden ausgeschlossen werden. Dazu gehören z.B.
andere Ursachen der Bauchschmerzen (chirurgisch, urologisch, gynäkologisch)
akutes Koronarsyndrom bei Brustschmerzen
infektiöse Arthritiden
Pharmakotherapie und nichtinvasive Therapie
Eine Heilung des FMF ist nicht möglich. Therapie der Wahl ist Colchizin (oral oder i.v.), das lebenslang eingenommen werden muss. Es eliminiert die FMF-Attacken, verbessert die Lebensqualität und verhindert das Auftreten einer Amyloidose Typ AA. Die Dosierung reicht von 0.03 mg/kg Körpergewicht/Tag bis zu einem Maximum von 3 mg/Tag. Colchizin ist im Allgemeinen gut verträglich, kann aber eine Vit B12-Malabsorption verstärken und in seltenen Fällen zu Alopezie und Knochenmarkinsuffizienz führen. Wegen möglicher Interaktionen mit erhöhter Toxizität sollten während der Behandlung mit Colchizin Makrolide, Diltiazem, Grapefruit und Cyclosporin gemieden werden.Bei Unverträglichkeit oder unzureichender Wirkung von Colchizin können alternativ Interleukin-1-Rezeptor-Antagonisten wie Anakinra oder Canakinumab eingesetzt werden. Während der Attacke lassen sich die Symptome mit NSAR und Antipyretika lindern.
Invasive und Interventionelle Therapie
Eine renale Amyloidose kann evtl. Dialyse und Organtransplantation erforderlich machen.
Prävention
Eltern mit MEFV-Mutationen sollte eine genetische Beratung und ggf. eine vorgeburtliche Diagnostik angeboten werden.
Leitlinien
Deutsche Gesellschaft für Kinder- und Jugendmedizin (DGKJ):Fieber unklarer GeneseHerold - Innere Medizin 2017 Orphanet Mittelmeerfieber, familiäres
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