Neue Marker und Targets für eine präzisere Rheumamedizin
Biomarker, mit denen sich Krankheitschübe und das Progressionsrisiko einschätzen lassen, dazu neue Targets für die Therapie von rheumatoider Arthritis und Sjögren-Syndrom: Beim EULAR 2026 zeigte die translationale Forschung, wie die Präzisionsmedizin Einzug in die Rheumatologie hält.
Die translationale Forschung boomt, wie man beim EULAR-Kongress verfolgen konnte. Bei der Fülle an hochkarätigen Arbeiten war es für Prof. Dr. Marie-Elise Truchetet vom Universitätsklinikum Bordeaux nach eigenem Bekunden nicht einfach, ihre persönlichen Highlights herauszufischen – zumal für deren Präsentation nur wenig Zeit zur Verfügung stand. Ihre „translationale Reise durch den EULAR 2026“ begann die Rheumatologin mit der Arbeit von Laurie Baas et al. vom Universitätsklinikum Utrecht, in der die Gruppe nach neuen Biomarkern für die aktive ANCA-assoziierte Vaskulitis (AAV) gesucht hatte. Anhand der Serum- und Urinproben von 132 AAV-Patientinnen und -Patienten fanden die Forschenden, dass bestimmte lösliche serologische und urinäre Marker die Krankheitsaktivität besser widerspiegeln als CRP-Werte oder ANCA-Titer, fasste Prof. Truchetet zusammen. Besonders vielversprechend zum Nachweis einer Krankheitsaktivität ist das Trio aus urinärem CD163, Serum-CD25 und Serum-CD206, und zwar sowohl bei renaler als auch bei extrarenaler Manifestation. Mit einem negativen prädiktiven Wert von 98,6 % lässt sich die Krankheitsaktivität gut ausschließen. Die Sensitivität des Trios betrug 95,8 %, die Spezifität 81,9 %.
Genvariante feuert das Pyrin-Inflammason an
Eine neue autoinflammatorische Entität innerhalb der CDC42-assoziierten Erkrankungen hat ein französisch-japanisches Team um Dr. Philippe Mertz, Sorbonne-Universität in Paris, gefunden. Die Gruppe identifizierte die heterozygote CDC42-Variante p.T43I in drei Familien. Funktionell war eine gesteigerte Aktivität des Pyrin-Inflammasoms erkennbar. Zudem zeigte sich, dass der CDC42-Bereich, der die p.T43I-Variante umfasst, mit der C-terminalen B30.2-Domäne von Pyrin interagiert – ein bisher unbekannter Mechanismus. Dadurch eröffnen sich neue Perspektiven für die Therapie bei CDC42- und pyrinvermittelten autoinflammatorischen Erkrankungen, einschließlich des familiären Mittelmeerfiebers, betonte Prof. Truchetet.
Für die Diagnostik besonders spannend sind Ergebnisse der Arbeitsgruppe um Dr. Hanlin Yin, Jiao-Tong-Universität Shanghai. Ihre Multi-Omics-Analyse beleuchtet den Verlauf vom antikörperpositiven Vorstadium der systemischen Sklerose bis zur manifesten Erkrankung. Vier Stadien ließen sich anhand von RNA-Sequenzierung und plasmatischen Proteomics darstellen. Dabei zeigte sich, dass die angeborene Immunantwort und die Interferon-Signalwege bereits im asymptomatischen, antikörperpositiven Stadium aktiviert sind und in jeder Krankheitsphase zunehmen. Diese Erkenntnisse eröffnen die Möglichkeit der biomarkerbasierten Früherkennung und frühen Intervention, womöglich bevor sich eine Fibrose entwickelt hat. „Dies wäre ein Paradigmenwechsel bei einer Erkrankung ohne Heilung“, sagte Prof. Truchetet.
Marker-Trio unterstützt das Tapering
Wenn bei einer rheumatoiden Arthritis in Remission das Biologikum ausgeschlichen werden soll, muss man Schübe frühzeitig erkennen können. Mit zwei neuen Biomarkern in Kombination plus dem DAS28-CRP lässt sich dieses Risiko offenbar vorhersagen, wie eine Arbeitsgruppe um Dr. Lucia Lourido, Universitätsklinikum A Coruna, nachgewiesen hat. Ihre Massenspektrumanalyse identifizierte zunächst bei 44 RA-Kranken 806 zirkulierende Proteine. Von diesen waren 87 zu Studienbeginn bei den Patientinnen und Patienten mit späterem Schub und jenen, die in der Ausschleichgruppe in Remission blieben, unterschiedlich exprimiert. Die Validierungskohorte mit 194 Betroffenen ergab folgendes Ergebnis: Mit der ELISA-Bestimmung von VSIG4, Anti-INFγ und dem DAS-CRP zusammen lässt sich vorhersagen, ob einer Patientin oder einem Patienten ein Schub droht bzw. ob man die Biologikatherapie sicher deeskalieren kann. Diese Ergebnisse sind unmittelbar auf aktuelle Ausschleichprotokolle übertragbar, meinte die Referentin.
Durch proteomische Biomarker lässt sich auch ein präziseres Monitoring einer interstitiellen Lungenerkrankung (ILD) bei entzündlich rheumatischen Erkrankungen ermöglichen. Ein Team um Dr. Justin Oldham, University of Michigan, hat anhand von Plasmauntersuchungen bei ILD-Betroffenen herausgefunden, dass von 2.921 nachgewiesenen Proteinen 25 mit einem dreijährigen transplantationsfreien Überleben assoziiert waren. Die stärkste Assoziation zeigten das TNF-Rezeptor-Superfamilienmitglied 27 (EDA2R), das latente TGF-β-bindende Protein 2 (LTBP2) und die hirnspezifische Serinprotease 4 (PRSS22). Ein Lernalgorithmus identifizierte 25 Proteine, mit denen sich das Überleben ohne Transplantation gut vorhersagen ließ. Wenn man zusätzlich die Lungenfunktion einbezog, wurde die Vorhersage noch genauer. Diese Proteine dienen nicht nur der Prognose, betonte Prof. Truchetet. Sie könnten auch Targets für eine zielgerichtete Therapie sein.
Pathogene Interferonreaktionen im Visier
Eine potenzielle therapeutische Strategie könnte bei Morbus Sjögren die Wiederherstellung der mitochondrialen Exonuklease REXO2 darstellen, fand eine französische Wissenschaftlergruppe um Dr. Alejandro Arco-Hierves, Universität Paris-Saclay, heraus. Mittels Immunfluoreszenz konnte sie zeigen, dass Epithelzellen aus Speicheldrüsen von Sjögren-Betroffenen weniger REXO2-Proteine enthalten als gesunde Kontrollen. Wird REXO2 verringert, sammelt sich endogene mitochondriale dsRNA an, die wiederum Interferon-Signalwege aktiviert. Dieser Mechanismus könnte die beim Sjögren-Syndrom und bei anderen Autoimmunerkrankungen beobachtete Interferon-Signatur erklären. Der Verlust von REXO2 scheint ein zentraler epithelialer Kontrollpunkt zu sein. Die Wiederherstellung des mitochondrialen RNA-Abbaus könnte daher einen neuen therapeutischen Ansatz bieten, um pathogene Interferonreaktionen zu begrenzen.
Antikörper depletiert Treiber der rheumatoiden Arthritis
Ein neues therapeutisches Ziel lässt sich bei rheumatoider Arthritis womöglich mit Rosnilimab ansteuern. Der experimentelle Antikörper depletiert selektiv pathogene PD1high-T-Zellen im Blut und in der Synovia, die die systemische und synoviale Entzündung maßgeblich antreiben. Besonders interessant dabei ist, dass die regulatorischen T-Zellen bei der Depletion verschont bleiben, wie die Arbeit von Forschenden um Catherine Aversa, AnaptysBio in San Diego, zeigt. Gleichzeitig wurde eine Reihe immunologischer Signalwege und entzündlicher Mediatoren in der Synovia moduliert. Offenbar sind PD1high-T-Zellen übergeordnete mechanistische Treiber der rheumatoiden Arthritis. Die Depletion mit Rosnilimab wäre ein neuer Ansatz, grundlegende Krankheitsmechanismen und nicht nur einzelne Entzündungsmediatoren zu inhibieren.