ADC sichern Langzeitvorteile bei TNBC und HER2+ mBC
Expert:innen gaben Langzeit-Updates zu den vier Phase-3-Studien ASCENT-04, ASCENT-03, TROPION-Breast02 und DESTINY-Breast09 beim metastasierten Mammakarzinom. Unter anderem ging es um die Frage, ob sich die Wirksamkeitsvorteile der ADC aus der Erstlinientherapie auf die nachfolgenden Linien übertragen.
Im Fokus der Phase-3-Studien ASCENT-04, ASCENT-03 und TROPION-Breast02 stand der Erstlinieneinsatz der TROP2-gerichteten ADC Sacituzumab-Govitecan (SG) bzw. Datopotamab-Deruxtecan (Dato-DXd). Die aktuellen Auswertungen bezogen sich auf das progressionsfreie Überleben bis zum Progress unter der ersten Folgebehandlung oder Tod (sog. PFS2). Ziel war es, Daten zum Langzeitüberleben zu generieren und das PFS2 als Surrogatmarker für das Gesamtüberleben zu nutzen.
In allen drei Studien übertrug sich der PFS-Vorteil unter der ADC-basierten Erstlinientherapie auf die nächste Therapielinie. Die Diskutantin Prof. Dr. Meredith M. Regan, Dana-Farber Cancer Institute, Boston, kritisierte allerdings, dass das PFS2 den komplexen Fragestellungen zum Langzeitverlauf einer Therapie nicht ausreichend gerecht werden könne.1
Wie stark profitierten Patient:innen mit mTNBC in den ASCENT-Studien?
In der ASCENT-04-Studie ging es um Patient:innen mit metastasiertem PD-L1-positivem, triple-negativem Mammakarzinom (mTNBC). Die Erstlinientherapie mit Sacituzumab-Govitecan in Kombination mit Pembrolizumab hatte das mediane PFS (primärer Studienendpunkt) gegenüber Chemotherapie/Pembrolizumab statistisch signifikant verlängert (HR 0,65; p < 0,001). Nach einem medianen Follow-up von 14 Monaten ergab sich, dass im SG-Arm noch fast doppelt so viele Patient:innen unter Therapie waren wie im Kontrollarm (43 % vs. 23 %). Trotz hoher Crossover-Rate – 81 % der Teilnehmenden im Kontrollarm bekamen zu einem späteren Zeitpunkt SG – blieb der PFS-Vorteil bestehen, betonte Prof. Dr. Kevin Kalinsky, Winship Cancer Institute of Emory University, Atlanta.2
Die mediane Zeit bis zum PFS2 war im SG-Arm noch nicht erreicht vs. 21,0 Monate im Kontrollarm. Nach 24 Monaten waren im SG/Pembrolizumab-Arm noch 63,7 % der Patient:innen ohne erneuten Progress vs. 45,6 % im Kontrollarm. Auch die mediane Zeit bis zur ersten Folgetherapie war nach Erstlinienbehandlung mit SG/Pembrolizumab deutlich länger (17,3 Monate vs. 9,8 Monate; HR 0,59).
Vorteil von SG schien unabhängig vom PD-L1-Status
Analoge Ergebnisse ergaben sich in der ASCENT-03-Studie bei Erkrankten mit mTNBC, für die ein PD(-L)1-Inhibitor nicht infrage kommt. Hier hatte eine SG-Monotherapie in der Erstlinie das mediane PFS gegenüber einer Standard-Chemotherapie (Paclitaxel, nab-Paclitaxel, Gemcitabin/Carboplatin) signifikant verlängert (HR 0,62; p < 0,0001). Erneut zeigte sich der PFS-Vorteil trotz hoher Crossover-Rate (82 %) auch bei der PFS2-Auswertung, erläuterte Prof. Dr. Sara M. Tolaney, Dana-Farber Cancer Institute, Boston.3
Die Präsentierenden beider ASCENT-Studien sehen in der PFS2-Auswertung eine Bestätigung der positiven Ergebnisse zum primären Studienendpunkt. Die initiale Krankheitskontrolle wurde durch den Erstlinieneinsatz von SG/Pembrolizumab (ASCENT-04) bzw. die SG-Monotherapie (ASCENT-03) jeweils deutlich verlängert.
Dato-DXd überzeugt in TROPION-Breast02
Mit Dato-DXd steht ein weiteres ADC beim PD-L1-negativen mTNBC sowie für immuntherapieungeeignete Erkrankte zur Verfügung. In der TROPION-Breast02-Studie verlängerte die Erstlinientherapie mit Dato-DXd das mediane PFS (HR 0,57; p < 0,0001) und das mediane OS (HR 0,79; p = 0,029) um jeweils etwa fünf Monate gegenüber einer Standard-Monochemotherapie. Nach einem medianen Follow-up von 27,5 Monaten bestätigte sich ein anhaltender Wirksamkeitsvorteil mit deutlich längerem medianen PFS2 (15,6 Monate vs. 11,8 Monate; HR 0,61). Das ADC verdoppelte zudem die mediane Zeit bis zur ersten Folgetherapie oder Tod knapp (10,9 Monate vs. 5,6 Monate; HR 0,49). Dies übertrug sich auch auf die mediane Zeit bis zur zweiten Folgetherapie bzw. Tod (16,7 Monate vs. 12,6 Monate; HR 0,67).
Cascon DW. 2026 ASCO Annual Meeting; Abstract 1002
DB09: Response korreliert mit Langzeitprognose
Bei HER2+ metastasierten Mammakarzinomen (HER2+ mBC) deuten explorative Auswertungen aus DESTINY-Breast09 (DB09) zum Erstlinieneinsatz von T-DXd in Kombination mit Pertuzumab darauf hin, dass die Tiefe des Ansprechens prognostische Bedeutung besitzt. Patient:innen mit kompletter Remission (CR) oder tiefer partieller Remission (tiefe PR: Tumorreduktion ≥ 80 %) unter T-DXd/Pertuzumab hatten eine jeweils ähnliche und zugleich deutlich bessere Langzeitprognose als Erkrankte, die weniger gut ansprachen.
In der DB09-Studie erreichte insgesamt gut die Hälfte der Teilnehmenden (53 %) im T-DXd/Pertuzumab-Arm eine CR bzw. tiefe PR. Die Zwei-Jahres-PFS-Rate betrug im T-DXd-Arm 85,1 % (CR) bzw. 80 % (tiefe PR) im Vergleich zu 64,3 % bei einer Tumorreduktion < 80 %. Behandelte mit stabiler Erkrankung bzw. mit Progress schnitten noch einmal deutlich schlechter ab. Bemerkenswert: Im Kontrollarm mit taxanbasierter Chemotherapie plus Trastuzumab/Pertuzumab (THP-Regime) hatten Erkrankte mit tiefer PR – anders als im T-DXd-Arm – eine ungünstigere Prognose als jene mit CR.
Ansprechen auf T-DXd vertiefte sich mit der Zeit
Auffällig schien in DB09 auch ein Zusammenhang zwischen Therapieansprechen und Behandlungsdauer. Das Ansprechen vertiefte sich bei den Responder:innen kontinuierlich über die Zeit. Nach zwei Jahren hatten 80 % der Patient:innen ihre maximale Tumorrückbildung erreicht. Es sei demzufolge wichtig, die Erstlinienbehandlung möglichst lange aufrechtzuerhalten, betonte Prof. Dr. Dr. Yeon Hee Park, Samsung Medical Center, Seoul.4 Insgesamt verdeutlichten die aktuellen Daten, wie wichtig ein tiefes und anhaltendes Ansprechen in der Erstlinientherapie des HER2+ mBC ist.
1. Regan MM. 2026 ASCO Annual Meeting; Abstract Discussion „Promise and Pitfalls of PFS2“
2. Kalinsky K et al. 2026 ASCO Annual Meeting; LBA1000
3. Tolaney SM et al. 2026 ASCO Annual Meeting; Abstract 1001
4. Park YH et al. 2026 ASCO Annual Meeting; Abstract 1021