RET-Inhibition in der NSCLC-Adjuvanz erfolgreich
Für RET-positive NSCLC zeichnen sich gleich mehrere neue Optionen ab. Die Phase-3-Studie LIBRETTO-432 belegt erstmals einen adjuvanten Nutzen von Selpercatinib. Gleichzeitig punktet Pralsetinib in der Erstlinie, allerdings mit relevantem Infektionsrisiko.
Fusionen von RET mit anderen Genen gehen beim NSCLC mit schlechter Prognose und hohem Risiko für die Entwicklung von Hirnmetastasen einher. Der selektive RET-Inhibitor Selpercatinib ist für RET-fusionspositive fortgeschrittene NSCLC zugelassen, allerdings gibt es bislang keine zielgerichtete Option in der adjuvanten Situation. Diese therapeutische Lücke wird nun erstmals durch die Phase-3-Studie LIBRETTO-432 geschlossen, deren Ergebnisse Prof. Dr. Jonathan Goldman, University of California, Los Angeles, vorstellte.1
In der doppelt verblindeten Studie wurden 151 lokoregionär behandelte Patient:innen mit RET-fusionspositivem NSCLC der Stadien IB–IIIA dazu randomisiert, drei Jahre lang entweder zweimal täglich 160 mg Selpercatinib oder ein Placebo einzunehmen. Primärer Endpunkt war das prüfärztlich festgestellte ereignisfreie Überleben bei den Teilnehmenden mit Stadium II–IIIA. Sekundäre Endpunkte stellten das ereignisfreie Überleben im Gesamtkollektiv, das Gesamtüberleben und die Sicherheit dar.
LIBRETTO-432: Selpercatinib senkt Ereignisrisiko um 83 %
Beim primären Endpunkt zeigte sich eine Reduktion des Risikos für Progression, Rezidiv oder Tod um mehr als 80 %. Der Median des EFS war im experimentellen Arm nicht erreicht gegenüber 31,8 Monaten unter Placebo (HR 0,172; 95%-KI 0,058–0,509; p = 0,0003). Nach zwei Jahren lebten noch 91,5 % der Patient:innen mit Selpercatinib ohne Ereignis gegenüber nur 61,1 % im Placeboarm. Ähnliche Werte fanden sich für die Gesamtpopulation (HR EFS 0,165; 95%-KI 0,056–0,485; p = 0,0002).
Das Nebenwirkungsprofil unter Selpercatinib ähnelte dem aus der metastasierten Situation bekannten. Als häufigste Toxizitäten traten Erhöhungen von Leberenzymen auf. Lediglich drei Todesfälle gab es bisher, alle im Placeboarm und durch die Grunderkrankung bedingt.
Frühzeitig auf Mutationen testen
Die Studie, so Prof. Goldman, bestätigt, was von anderen NSCLC-Typen mit Treibermutationen (EGFR, ALK) bekannt ist. Die Ergebnisse stützten erneut, wie wichtig es sei, bei Erstdiagnose eines NSCLC früh auf solche Mutationen zu testen – egal in welchem Stadium sich die Erkrankung befindet. Nur so könne die optimale Therapie für die jeweiligen Patient:innen ausgewählt werden.
Chinesischer Inhibitor überzeugt intrakraniell
Ein in China entwickelter RET-Inhibitor, Lunbotinib, führte in einer Phase-2-Studie sowohl bei vorbehandelten als auch bei therapienaiven Patient:innen mit fortgeschrittenem RET-mutiertem NSCLC zu Ansprechraten von über 80 % und zu einem mPFS von deutlich über zwei Jahren. Wie Prof. Dr. Dr. Qing Zhou, Guangdong Lung Cancer Institute, Guangzhou, berichtete, fielen die Werte für die 40 Patient:innen mit Hirnmetastasen ganz ähnlich aus, und zwölf von ihnen (30 %) erzielten sogar eine intrakranielle Komplettremission. Etwa zwei Drittel der vorbehandelten und drei Viertel der therapienaiven Patient:innen lebten nach zwei Jahren noch.
Zhou Q et al. 2026 ASCO Annual Meeting; Abstract 8505
Ein weiterer RET-Inhibitor, Pralsetinib, ist in den USA bereits zur Behandlung des metastasierten RET-positiven NSCLC zugelassen. Prof. Dr. Dr. Sanjay Popat, The Royal Marsden Hospital, London, präsentierte in Chicago eine aktuelle Auswertung der AcceleRET-Lung-Studie, die den Wirkstoff einer Erstlinienchemotherapie gegenüberstellt.2
Pralsetinib: Wirksam, aber cave Infektionen!
Insgesamt 223 Patient:innen mit RET-fusionspositivem, fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC hatten in der Erstlinie randomisiert Pralsetinib (400 mg/d) oder eine platinbasierte Chemo(immun)therapie erhalten. In der Intention-to-treat-Population verdoppelte der RET-Inhibitor die progressionsfreie Überlebenszeit von median 9,0 Monaten auf 18,7 Monate (p = 0,0027), ebenso die mediane Dauer der Remissionen (von 9,7 Monaten auf 20,6 Monate; p = 0,0043). Insgesamt erzielten im experimentellen Arm 65,5 % der Teilnehmenden eine Remission, im Kontrollarm 41,6 % der Patient:innen.
Diese außerordentlich wirksame Therapie, so Prof. Popat, muss im Verlauf sorgfältig überwacht werden. Vor allem Infektionen traten im Pralsetinib-Arm deutlich häufiger auf (71,3 % vs. 51,9 %), darunter Pneumonien (19,4 % vs. 5,8 %), Harnwegsinfekte (17,6 % vs. 7,7 %) und opportunistische Infektionen (9,3 % vs. 1,0 %). Todesfälle waren im experimentellen Arm teilweise auch durch Infektionen bedingt (7,4 % vs. 0 %). An weiteren Nebenwirkungen vom Grad 3 oder höher wurden Hypertonie (11,1 % vs. 0 %), Neutropenien (10,2 % vs. 8,7 %), Anämien (8,3 % vs. 10,6 %) und verminderte Neutrophilen-Zahlen (7,4 % vs. 4,8 %) registriert.
1. Goldman JW et al. 2026 ASCO Annual Meeting; LBA3
2. Popat S et al. 2026 ASCO Annual Meeting; Abstract 8504