Mukoviszidose
Die Mukoviszidose ist bei Kaukasiern die häufigste autosomal rezessiv vererbte Erkrankung mit limitierter Lebenserwartung. Die Inzidenz liegt bei 1 : 3.300-4.800 aller Neugeborenen.
Zugrunde liegt ein Gendefekt im CFTR-Gen (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator). Das GFTR-Gen kodiert für die Struktur des Ionenkanals exokriner Drüsen, der für den Transport von Chloridionen in die Zellen verantwortlich ist. Heute sind mehr als 2.000 Mutationen des CFTR-Gens bekannt - am häufigsten ist in Mittel- und Nordeuropa die sogenannte F508del-Mutation, bei der das CFTR-Protein zwar in ausreichender Menge produziert wird, aber aufgrund einer Fehlfaltung nicht die Zelloberfläche erreicht.
Durch den Funktionsdefekt des Ionenkanals kommt es zu einer verminderten Chloridsekretion und sekundär zu einer verstärkten Natriumabsorption durch epitheliale Natriumkanäle. Der dadurch bedingte Wasserentzug führt zur Bildung eines zähen Sekrets aller exkretorischen Drüsen, was mit unterschiedlichem Ausmaß zahlreiche Organsysteme wie Lunge, obere Atemwege, Pankreas, Leber, Darm und Reproduktionstrakt treffen kann.
Während Mukoviszidose-Patienten früher kaum das Schulalter erreicht haben, liegt die mittlere Lebenserwartung heute dank verbesserter Diagnostik und Therapie bei etwa 40 Jahren. Dies hat zur Folge, dass es sich nicht mehr um eine reine „Kinderkrankheit" handelt, sondern mehr als die Hälfte der betroffenen Patienten erwachsen sind.
Die Lungenerkrankung steht meist im Vordergrund und ist Hauptgrund für die Mortalität. Der visköse Schleim auf den Epithelzellen der Bronchialschleimhaut beeinträchtigt die mukoziliäre Clearance und verengt die Atemwege. Die Kolonisierung der Atemwege durch pathogene Keime wird dadurch begünstigt. Besonders gefürchtet ist die Besiedlung mit Pseudomonas aeruginosa. Diese Keime können in eine mukoide Form mutieren und bilden Biofilme, wodurch sie vor dem körpereigenen Abwehrsystem und Antibiotika geschützt sind. Durch die chronische Inflammation und rezidivierende Bronchitiden und Pneumonien wird das Lungenparenchym im Verlauf irreversibel geschädigt, was letztendlich die Lebenserwartung begrenzt.
ICD10-Code: E84
Symptomatik
Lunge:
Chronischer (> 3 Monate) Husten, Sputumproduktion, pfeifende Atemgeräusche oder Trommelschlegelfinger im Kleinkindesalter
Rezidivierende Bronchialinfekte und Persistierender Nachweis von Bakterien im Atemwegssekret
Im Verlauf Bronchiektasen und obstruktives Emphysem
Fibrose mit pulmonaler Hypertonie und respiratorischer Insuffizienz im Spätstadium
Nase:
Beidseitige chronische Rhinosinusitis mit/ohne Nasenpolypen
Pankreas:
Exokrine Pankreasinsuffizienz mit voluminösen, fettglänzenden, breiigen übelriechenden Stühlen (87%)
Abdominale Beschwerden
Gedeihstörungen /Dystrophie
Mangel an fettlöslichen Vitaminen (z.B. hämolytische Anämie bei Vitamin-E-Mangel)
Diabetes mellitus (etwa ein Drittel der Patienten)
Erhöhtes Risiko für Pankreatitis
Leber:
Verlängerter Neugeborenenikterus
Steatosis (25 bis 60%)
Biliäre Leberzirrhose (10%)
Cholezystolithiasis (15%)
Darm:
Mekoniumileus, z.T. bereits pränatal (20%)
Distale intestinale Obstruktionssyndrome (6%)
Reproduktionstrakt:
Obstruktive Azoospermie (97%)
Untersuchung
Die Befunde der körperlichen Untersuchungen sind relativ unspezifisch.
Hinweisend können sein:
Anhaltende pfeifende Atemgeräusche bei der Auskultation
Gedeihstörungen und Dystrophie
Labor
Im September 2016 wurde ein generelles Neugeborenen-Screening eingeführt. Dazu gehören:
Bestimmung von immunreaktivem Trypsin (IRT) und Pankreatitis-assoziiertem Protein (PAP) im Blut
Zur Bestätigung der Diagnose sollten bei positivem Befund weitere Untersuchungen erfolgen:
Schweißtest mit Bestimmung des Chloridwertes (≥ 60 mmol/L pathologisch)
Molekulargenetische Untersuchungen auf CFTR-Genmutationen
In unklaren Fällen Spezialuntersuchungen wie nasale Potentialdifferenzmessung (NPD) oder intestinale Kurzschlussstrommessung
Im Verlauf sind regelmäßige Kontrolluntersuchungen erforderlich.
Mindestens alle 3 Monate:
Länge und Gewicht
Mikrobiologische Untersuchungen von Rachenabstrich und Sputum (vor allem auch zur Früherkennung der Pseudomonas-Erstinfektion)
Lungenfunktion (mindestens ab 6. Lebensjahr)
Mindestens einmal jährlich:
Abdomensonographie
Oraler Glukosetoleranztest (ab 10. Lebensjahr)
Entzündungsparameter
Transaminasen
Serumspiegel fettlöslicher Vitamine
Regelmäßig (Intervall umstritten)
Bildgebung des Thorax
Differenzialdiagnostik
Rezidivierende Bronchitiden/Pneumonien
Gedeihstörungen aufgrund anderer Ursachen
Pharmakotherapie und nichtinvasive Therapie
Symptomatische Therapie:
Lungenerkrankung:
Sekretolytische Inhalationstherapie: Hypertone Kochsalzlösung, Mannitol (ab dem 18. Lebensjahr), rDNAse (ab dem 6. Lebensjahr)
Konsequente antibiotische Therapie bei Infektexazerbationen (resistenzgerecht für 14 bis 21 Tage)
Pseudomonas-Eradikation bei Erstinfektion
Antibiotische inhalative Suppressionstherapie bei chronischer endobronchialer Infektion (bei Pseudomonas aeruginosa Tobramycin, Colistin, Aztreonam und Levofloxacin)
Zusätzliche orale entzündliche Dauertherapie mit Azithromycin
Ggf. inhalative antiobstruktive (z.B. als Begleittherapie bei Antibiotika-Inhalation) und inhaltive antiinflammatorische Therapie (bei begleitendem Asthma)
Pankreasinsuffizienz
Pankreasenzyme
Substitution fettlöslicher Vitamine
Bei endokriner Insuffizienz Insulintherapie
Lebererkrankung:
Ursodexoxycholsäure (geringe Evidenz)
Obere Atemwegsinfektionen
Nasenspülungen
Kortison-haltige Nasensprays
Kausale Therapieansätze:
Als kausale Therapieansätze sind bereits Ivacaftor und Lumacaftor zugelassen. Ivacaftor erhöht die Offenwahrscheinlichkeit des durch eine G551D-Mutation defekten CFTR-Kanals und kann auch bei weiteren Mutationen von Nutzen sein. Bei der in Europa häufigsten F508del-Mutation kann der CFTR-Aktivator aber allein wenig ausrichten. Erst durch die Kombination mit Lumacaftor konnte auch bei CF-Patienten mit F508del-Mutation eine signifikante Besserung der Lungenfunktion erzielt werden.
Nichtmedikamentöse Therapien
Eine wichtige Basistherapie zur Erhaltung der Lungengesundheit ist die Förderung der Atemwegs-Clearance durch entsprechende physiotherapeutische Techniken und eine Trainingstherapie. Dazu gehören tägliche Drainagelagerungen und Klopfmassagen zur Drainage des zähen Bronchialsekretes.
Die Patienten benötigen zudem eine hochkalorische fettreiche Ernährung.
Invasive und Interventionelle Therapie
Bei chronischer respiratorischer Insuffizienz sollte frühzeitig an die Möglichkeit einer Lungentransplantation gedacht werden.
Prävention
Genetische Beratung bei betroffenen Familien
Evtl. pränatale Diagnostik mit Möglichkeit zum Schwangerschaftsabbruch
Wichtig für Patienten mit Mukoviszidose ist zudem ein kompletter Impfschutz. Neben den klassischen Grundimmunisierungen werden empfohlen:
Jährliche Grippeschutzimpfungen ab 2. Lebenshalbjahr
Impfung gegen Haemophilus influenzae B alle 5 Jahre
Pneumokokken-Impfung zwischen 3. Lebensmonat und des Ende des 2. Lebensjahres (Boosterung bei Kindern nach 3-5 Jahren, bei Erwachsenen nach 6 Jahren)
Bei schwerer bronchopulmonaler Manifestation bis Ende des 2. Lebensjahres evtl. monatliche Applikation von RSV-Antikörpern
Leitlinien
Gesellschaft für Pädiatrische Pneumologie (GPP), Deutsche Gesellschaft für Kinder- und Jugendmedizin e.V. (DGKJ): Lungenerkrankung bei Mukoviszidose
Gesellschaft für Pädiatrische Pneumologie (GPP), Deutsche Gesellschaft für Kinder- und Jugendmedizin e.V. (DGKJ): Diagnose der Mukoviszidose
Herold G et al.: Innere Medizin 2017. Eigenverlag, Köln 2017.
Naehrig S et al; Mukoviszidose Diagnose und Therapie; Deutsches Ärzteblatt Int (2017); 114: 564-74
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