Alzheimer: Mehr als eine isolierte Amyloid-Pathologie

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Die Alzheimer-Demenz war zunächst eine klinische Diagnose, die erst post mortem durch den Nachweis extrazellulärer Amyloid-Plaques und intrazellulärer Tau-Protein-Fibrillen (Tangles) bestätigt werden konnte. Später ergaben zahlreiche Untersuchungen, dass eine veränderte Prozessierung des Amyloid-Vorläuferproteins zur Bildung von neurotoxischem β-Amyloid führte. Die entstehenden extrazellulären Plaques wertete man als zentrale Ursache für die neuronale Schädigung und klinischen Symptome, schreiben Prof. em. Dr. Walter Müller von der Goethe-Universität Frankfurt am Main und Prof. Dr. Anne Eckert von der Universität Basel. Die Amyloid-Kaskaden-Hypothese wurde in zurückliegenden Jahren etwas modifiziert. Man beschrieb Alzheimer als biochemische Erkrankung im Sinne einer Amyloidose. Die klinische Symptomatik rückte dabei in den Hintergrund, was oft kritisiert wurde. So lassen sich die Plaques auch bei vielen älteren, kognitiv gesunden Menschen nachweisen.

Was zeigen Studien zu Lecanemab und Donanemab?

Dennoch wurden auf Basis des amyloidkonzentrierten Konzepts Wirkstoffe entwickelt, die sich gezielt gegen die Ablagerungen richten. Tatsächlich beseitigen z. B. die monoklonalen Antikörper Lecanemab und Donanemab die Plaques bei leicht ausgeprägter Alzheimer-Demenz fast vollständig – die kognitiven Einschränkungen hingegen bessern sich zwar versus Placebo signifikant, aber insgesamt in nicht oder kaum klinisch relevantem Ausmaß.

Es fiel jedoch auf, dass v. a. Lecanemab auch an niedermolekulare Amyloid-β-Aggregationen bindet. Daher könnten die sehr begrenzten klinischen Effekte der monoklonalen Antikörper v. a. im Fall von Lecanemab nicht auf der Beseitigung der Amyloid-Plaques, sondern auf der Reduktion der kleinen Amyloid-Oligomere beruhen. Letztere wurden schon in früheren Hypothesen zur Ätiopathogenese der Alzheimer-Demenz als eine mögliche Ursache für die neurodegenerativen Veränderungen betrachtet. Außerdem fanden Forschende in Studien mit Lecanemab und Donanemab auch Hinweise auf eine verminderte Tau-bedingte Neurodegeneration.

Plaques womöglich nur ein Epiphänomen

Möglicherweise sind Amyloid-Plaques nur ein Epiphänomen, schreibt das Autorenduo. Der Demenz könnten vielmehr verschiedene neurodegenerative Prozesse zugrunde liegen, teils vermittelt über Amyloid-Oligomere, teils unabhängig davon durch Neuroinflammation sowie Störungen der Mitochondrienfunktion, des Glukosemetabolismus oder der neuronalen Netzwerke. Als Therapieansatz rückt daher die Neuroprotektion in den Fokus.

Seit Kurzem werden in diesem Zusammenhang Sigma-1-Rezeptoragonisten erforscht. Sigma-1-Rezeptoren sind Chaperon-Proteine. Sie befinden sich am endoplasmatischen Retikulum und haben u. a. Einfluss auf die mitochondriale Qualitätskontrolle inkl. Mitophagie, die Kalziumhomöostase, die oxidative Phosphorylierung und Bildung bzw. Neutralisation freier Radikale. Die Rezeptoragonisten werden daher mit einer modulierenden Wirkung auf verschiedene ZNS-Funktionen in Verbindung gebracht, von der allgemeinen neuronalen Funktion bis hin zu kognitiven Fähigkeiten.

Blarcamesin zeigt gute Verträglichkeit

Blarcamesin als einer der ersten Vertreter ist ein gemischter Sigma-1-/Muscarin-1-Agonist und wurde in einer Phase-2b-/3-Studie mit mehr als 500 Personen mit leichter bis mittelschwerer Alzheimer-Demenz geprüft. Nach knapp einem Jahr schnitten die behandelten Personen in kognitiven Tests signifikant besser ab als die Placebogruppe; die Verbesserungen lagen im minimal klinisch relevanten Bereich. Bildgebende und laborchemische Untersuchungen wiesen zusätzlich auf verlangsamte neuronale bzw. strukturelle Schädigung unter Therapie hin. Der Wirkstoff wurde insgesamt gut vertragen. Er ist bislang nicht zugelassen.

Auf Basis der Datenlage stellt das Autorenteam die Neurodegeneration bei der Alzheimer-Demenz in den Fokus. Alzheimer sei nicht als Folge einer isolierten Amyloid-Pathologie zu verstehen, sondern als komplexe neurodegenerative Systemerkrankung, so die Forschenden. Diesem Ansatz zufolge wäre es sinnvoll, unter konsequenter Berücksichtigung der Pathomechanismen und der Symptomatik der Betroffenen auf einer breiteren Basis nach neuen Medikamenten zu suchen, die neurodegenerative Prozesse direkt modulieren.