Erhoffter Nutzen in der Zweitlinie bleibt aus
Frühe klinische Daten sprechen für eine Synergie zwischen dem KRASG12C-Inhibitor Adagrasib und Cetuximab beim mCRC. Ergebnisse der KRYSTAL-10-Studie enttäuschen nun allerdings.
Ein Drittel stark vorbehandelter mCRC-Patient:innen mit entsprechender Mutation sprach in einer ersten Studie auf den selektiven KRASG12C-Inhibitor Adagrasib in Kombination mit Cetuximab an, erinnerte Prof. Dr. Josep Tabernero, Krebsinstitut Vall d'Hebron (VHIO), Barcelona.1 In der Phase-3-Studie KRYSTAL-10 testeten Forschende das Regime nun in der Zweitlinie.
Es nahmen insgesamt 461 mCRC-Patient:innen mit bestätigter KRASG12C-Mutation teil, die unter der Erstlinienchemotherapie einen Progress erlitten hatten. 1:1 randomisiert bekamen sie entweder Adagrasib (600 mg BID) und Cetuximab (500 mg/m2 Q2W) oder eine Chemotherapie. Letztere bestand aus FOLFIRI oder mFOLFOX, optional kam ein Angiogenesehemmer hinzu.
KRYSTAL-10: Ansprechrate dreimal höher, Prognose gleich
Die Dublette aus KRAS- und EGFR-Inhibitor bewirkte dreimal häufiger ein bestätigtes Ansprechen. Die ORR erreichte 47 % gegenüber 16 % mit Chemo. „Wichtig ist, dass auch mehr Patient:innen, die Adagrasib und Cetuximab erhielten, eine Komplettremission hatten“, ergänzte der Referent.
Dieser Unterschied bei der Ansprechrate übertrug sich aber nicht in einen Prognosevorteil, sodass letztlich beide primären Endpunkte verfehlt wurden. Das mediane PFS lag mit Adagrasib/Cetuximab bei 7,5 Monaten und mit Chemotherapie bei 8,1 Monaten (p = 0,324). Nach einem Jahr lebten noch 30,2 % bzw. 24,4 % ohne Progress.
Vorteil für Prüfkombination bei rechtsseitigen Tumoren
Das mediane Gesamtüberleben betrug 21,6 Monate im Prüfarm, verglichen mit 21,7 Monaten im Kontrollarm (HR 0,83; p = 0,0938). Wie der Experte anmerkte, ließ sich bei der Ein-Jahres-OS-Rate (73,4 % vs. 70,1 %) und der Drei-Jahres-OS-Rate (27,1 % vs. 22,5 %) ein leichter Trend zugunsten von Adagrasib/Cetuximab erkennen. In einer Subgruppenanalyse profitierten vorrangig Behandelte in Europa sowie jene mit rechtsseitigem Primarius von der Prüfkombination.
Obwohl es in der Zweitlinie somit keine signifikante Verlängerung von OS oder PFS gab, zog Prof. Tabernero ein positives Fazit: „Die Ergebnisse stützen die klinische Aktivität der Kombination aus Adagrasib und Cetuximab für vorbehandelte Erkrankte mit KRASG12C-mutiertem mCRC.“ Er verwies auf mehrere Faktoren, die das Ergebnis potenziell beeinflusst haben. Beispielsweise erhielten deutlich mehr Personen im Chemotherapie-Arm KRASG12C-Inhibitoren als Folgetherapien (30 % vs. 4 %), was sich auf das Gesamtüberleben auswirken könnte. Auch könnte das unverblindete Studiendesign die Auswertung beeinflussen, und überproportional mehr Teilnehmende im Kontrollarm brachen die Behandlung ohne Anzeichen eines Progresses ab.
Option bei Symptomen und zur Konversion des Tumors?
Prof. Dr. Per Pfeiffer, Universitätsklinikum Odense, zeigte in der Diskussion wiederum auf, dass sich ein ähnliches Muster auch in anderen Studien zu KRASG12C-Inhibitoren beim CRC fand.2 Einen eventuellen Wert der hohen Ansprechrate sieht er bei
symptomatischen Patient:innen und/oder
potenziell resektabler Erkrankung nach Tumoransprechen.
Der Experte hätte außerdem gerne Ergebnisse zur Lebensqualität und weitere Subgruppenanalysen. Abschließend warf er in den Raum, ob es besser gewesen wäre, im Prüfarm ebenfalls eine Chemotherapie hinzuzunehmen. „Vielleicht ist auch eine Kombination mit anderen RAS-Inhibitoren künftig eine Option.“
1. Tabernero J et al. ESMO Gastrointestinal Cancers Congress 2026; LBA1
2. Pfeiffer P. ESMO Gastrointestinal Cancers Congress 2026; Invited Discussant 8O, LBA1 and 1O