Auch Erkrankungen mit Resistenzen gegen BTK-Inhibitoren sprechen auf neue Substanzklasse an

Die bisher entwickelten und zugelassenen BTK-Inhibitoren sind hocheffektiv und haben die Therapie vor allem der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL), aber auch des Morbus Waldenström erheblich vorangebracht. Nachteile betreffen unter anderem die Entwicklung von Resistenzen aufgrund von Mutationen, erläuterte Dr. Lydia Scarfò, Università Vita-Salute San Raffaele, Mailand.¹ Aus diesem Grund entwickelten Forschende BTK-Degrader: Sie binden auf einer Seite an das BTK-Molekül und auf der anderen an die E3-Ligase des Proteasom-Komplexes. Dadurch wird das BTK-Protein in den Proteasom-Abbauweg geschleust, was letztlich zum Untergang der Lymphomzellen führt.

Der BTK-Degrader BGB-16673 ist oral bioverfügbar und liquorgängig (s. Kasten). Erstmals klinisch erprobt wurde die Substanz in der Phase-1-Studie CaDAnCe-101, an der Patient:innen mit einer Vielzahl rezidivierter oder refraktärer B-Zell-Tumoren teilnahmen. 

Dr. Scarfò präsentierte eine Kohorte von 66 Personen mit CLL oder kleinem lymphozytischem Lymphom (SLL), die zuvor bereits mindestens zwei Therapien erhalten haben mussten (im Median vier), darunter einen BTK-Inhibitor. Sie erhielten BGB-16673 in verschiedenen Dosierungen von 50 mg bis 600 mg oral einmal täglich. Primäre Endpunkte waren wie in Phase 1 üblich Sicherheit und Verträglichkeit, als wichtiger sekundärer Endpunkt diente die Gesamtansprechrate. Die Kohorte hatte ein molekular- und zytogenetisches ungünstiges Profil: Rund zwei Drittel wies eine Deletion 17p und/oder TP53-Mutationen auf, und 77,6 % unmutiertes IGHV. 

Nach median 15,6 Monaten waren bei 60,6 % Nebenwirkungen vom Grad 3 oder höher registriert worden, am häufigsten Neutropenien (24 %) und Pneumonien (11 %). Vorhofflimmern vom Grad 1 bzw. 2 trat in zwei Fällen auf, im Kontext von Infektionen und einem Progress. Bemerkenswert waren weiter eine Subarachnoidalblutung vom Grad 1 sowie eine subdurale Blutung vom Grad 3. In neun Fällen mussten die Verantwortlichen die Therapie aufgrund von Nebenwirkungen abbrechen.