BREAKWATER und CheckMate 8HW setzen neue Standards
Die Therapie des mCRC umfasst heute gezielte und immunbasierte Kombinationen.
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BRAFV600E-Mutationen weisen etwa 8–12 % aller Patient:innen mit mCRC auf, erinnerte Professor Dr. Andrea Sartore-Bianchi vom Grande Ospedale Metropolitano Niguarda in Mailand.1 Die Alteration geht bei Standardchemotherapie mit einer sehr schlechten Prognose der Betroffenen einher. Die Kollegin bezifferte das mediane OS mit Chemotherapie auf 10–15 Monate.
BREAKWATER: PFS, OS und ORR erhöht
Erste Ergebnisse der BREAKWATER-Studie hatten ergeben, dass Encorafenib plus Cetuximab (EC) in Kombination mit einer Chemotherapie nach dem modifizierten FOLFOX6-Regime (mFOLFOX6) das Ansprechen von Betroffenen signifikant im Vergleich zu einer Standardchemotherapie erhöht.2
Jetzt wurde auch der zweite primäre Endpunkt, ein signifikanter Unterschied im PFS, erreicht.3,4 Insgesamt waren 637 Patient:innen mit mCRC und nachgewiesener BRAFV600E-Mutation in drei Therapiearme randomisiert worden:
- EC ohne Chemotherapie (n = 158)
- EC plus mFOLFOX6 (n = 236)
- Standardtherapie (mFOLFOX6, FOLFOXIRI oder CAPOX mit oder ohne Bevacizumab; n = 243)
Wie Dr. Elena Elez vom Vall d‘Hebron Institute of Oncology in Barcelona berichtete, zeigte sich im EC-mFOLFOX6-Arm ein signifikant um 47 % reduziertes Risiko für Progress oder Tod gegenüber dem Standardtherapie-Arm. Das mediane PFS lag mit der kombinierten zielgerichteten Therapie plus Chemotherapie bei 12,8 Monaten, mit der Standardtherapie bei 7,1 Monaten (HR 0,53; 95%-KI 0,407–0,677; p < 0,0001). Alle untersuchten Subgruppen profitierten klinisch relevant von EC zusätzlich zur Chemotherapie, sagte Dr. Elez. Mit EC allein erreichten Patienten ein medianes PFS von 6,8 Monaten.
Das mediane OS lag mit EC plus mFOLFOX6 bei 30,3 Monaten, mit Standardtherapie bei 15,1 Monaten, was einer Halbierung des Sterberisikos im Beobachtungszeitraum entsprach (HR 0,49; 95%-KI 0,375–0,632; p < 0,0001). Es profitierten auch Menschen mit Lebermetastasen oder mit mehr als drei von Metastasen betroffenen Organen, hob Dr. Elez hervor. Im EC-Arm ohne Chemotherapie lag das mediane OS bei 19,5 Monaten.
Mit einer ORR-Rate von 65,7 % bestätigte sich der Vorteil von EC plus Chemotherapie im anderen primären Endpunkt (Standardchemotherapie 37,4 %; EC 45,6 %). Die mediane Ansprechdauer war mit EC plus mFOLFOX6 am längsten (13,9 Monate versus 10,8 Monate im Standardarm und 7,0 Monate im EC-Arm). Das galt auch für die Behandlungsdauer (EC plus Chemotherapie: 49,8 Monate, Standardchemotherapie: 25,9 Monate, EC: 27,0 Monate), laut der Referentin ist das ein Grund dafür, dass die Rate unerwünschter Ereignisse im EC-Chemotherapie-Arm am höchsten war.
Einen Grad 3 oder 4 erreichten die Nebenwirkungen in dieser Gruppe bei 81,5 % (behandlungsbedingt 76,3 %), im Standardarm bei 66,8 % (behandlungsbedingt 58,5 %) und im EC-Arm bei 42,5 % der Patient:innen (behandlungsbedingt 15,7 %). Die Hinzunahme von EC beeinträchtigte die Chemotherapiedurchführung nicht relevant, erläuterte Dr. Elez: Sie führte ihr zufolge nicht wesentlich häufiger zu Dosisänderungen bei der Chemotherapie oder einen Abbruch der Chemotherapie als mit Chemotherapie allein.
Die Studie BREAKWATER etabliert mit einer um etwa 20 Prozentpunkte verbesserten Ansprechrate bei den häufig symptomatischen Patient:innen und einem robusten PFS-Vorteil von mehr als fünf Monaten die Therapie mit EC zusätzlich zur Chemotherapie als neuen Standard in der Erstlinientherapie des mCRC mit BRAF-Mutation, resümierte Prof. Sartore-Bianchi.
Fazit
Die Präzisionsonkologie ist mit neuen Studienergebnissen zur BRAF- und Checkpointhemmung, die anlässlich des 2025 ASCO Annual Meetings vorgestellt wurden, endgültig in der Erstlinientherapie des metastasierten kolorektalen Karzinoms etabliert, konstatierte Prof. Andrea Sartore-Bianchi.1
CheckMate 8HW: Auch PFS2 deutlich verbessert
In der Studie CheckMate 8HW verbesserte die Immuntherapie mit Nivolumab plus Ipilimumab als Erstlinientherapie des mCRC mit hoher Mikrosatelliteninstabilität (MSI-h) und/oder defizienter Mismatchreparatur (dMMR) das PFS der Betroffenen im Vergleich zu einer Standardchemotherapie deutlich.5 Im Vergleich zur Nivolumab-Monotherapie zeigte sich zudem ein Vorteil der kombinierten Immuntherapie über alle Linien hinweg. Damit waren auch in dieser Studie beide koprimären Endpunkte erreicht worden.
Die kombinierte Immuntherapie war daraufhin in vielen Ländern weltweit zur Therapie des mCRC mit MSI-H/dMMR zugelassen worden. Jetzt stellte Professor Dr. Heinz-Josef Lenz vom Norris Comprehensive Cancer Center in Los Angeles aktualisierte Ergebnisse zu den primären Endpunkten und zum PFS2 nach einer längeren Beobachtungsdauer von 47,0 Monaten vor.6
Das mediane PFS lag in dieser Analyse mit Nivolumab-Ipilimumab als Erstlinientherapie bei 54,1 Monaten, mit Erstlinienchemotherapie bei 5,9 Monaten (HR 0,21; 95%-KI 0,14–0,31). Nach 36 Monaten lebten im Arm mit der kombinierten Immuntherapie noch 69 % der Behandelten ohne Progress, im Chemotherapiearm 11 %. Der deutliche Vorteil der kombinierten Immuntherapie setzte sich auch im PFS2 (Zeit von der Randomisierung bis zum Progress unter einer Folgetherapie) fort. Das mediane PFS2 war bei kombinierter Immuntherapie noch nicht erreicht und lag im Chemotherapiearm bei 30,3 Monaten (HR 0,28; 95%-KI 0,18–0,44). Dabei hatten 71 % der Patient:innen des Chemotherapiearms in der zweiten Linie auch eine Immuntherapie, davon 46 % mit Nivolumab und Ipilimumab, erhalten. Es macht einen großen Unterschied, ob die Immuntherapie in der ersten oder zweiten Linie erfolgt, erläuterte Prof. Lenz.
Auch der PFS2-Vergleich der Nivolumab-Ipilimumab-Gruppe mit der Nivolumab-Monotherapie-Gruppe über alle Linien hinweg ergab einen Vorteil für die kombinierte Immuntherapie (HR 0,57; 95%-KI 0,42–0,78). Der Median des PFS2 war in beiden Gruppen noch nicht erreicht. Der zuvor bereits berichtete PFS-Vorteil von Nivolumab-Ipilimumab gegenüber Nivolumab über alle Linien hinweg wurde bestätigt: Das mediane PFS war im Arm mit kombinierter Immuntherapie noch nicht erreicht und betrug mit Nivolumab-Monotherapie 39,3 Monate (HR 0,62; 95%-KI 0,48–0,81; p = 0,0003).
Der Vorteil der kombinierten Immuntherapie geht mit einer Zunahme von Nebenwirkungen einher, es gab aber keine unerwarteten, betonte der Experte. Schwere unerwünschte Ereignisse entwickelten 16 % der Patient:innen im Nivolumab-Ipilimumab-Arm und 7 % im Nivolumab-Monotherapiearm. Die meisten immunassoziierten Ereignisse traten in den ersten sechs Monaten auf.
Prof. Sartori-Bianchi erklärte in der Diskussion der Ergebnisse, dass die PFS-Kurven ein Plateau zeigen, das darauf hoffen lässt, viele der Patient:innen mit mCRC und MSI-H/dMMR könnten mit der kombinierten Immuntherapie geheilt werden. Auf der anderen Seite gebe es eine Subgruppe, die sehr rasch nach Studienbeginn einen Progress entwickelte oder starb. Es wäre wichtig, Biomarker für diese Personen zu identifizieren, um ihnen möglicherweise eine intensivere Therapie anzubieten. Das zeitlich unterschiedlich häufige Auftreten der Nebenwirkungen kann für die Planung eines proaktiven Monitorings und die Optimierung der Therapiemanagement-Algorithmen genutzt werden, schlug sie vor.
Quellen:
1. Sartore-Bianchi A. 2025 ASCO Annual Meeting; Diskussion der Abstracts LBA3500, 3501 und LBA3502
2. Kopetz S et al. Nat Med 2025; 31: 901-908; DOI: 10.1038/s41591-024-03443-3
3. Erez E et al. 2025 ASCO Annual Meeting; LBA3500
4. Erez E et al. N Engl J Med 2025; DOI: 10.1056/NEJMoa2501912
5. André T et al. Lancet 2025; 405: 383-395; DOI: 10.1016/S0140-6736(24)02848-4
6. Lenz HJ et al. 2025 ASCO Annual Meeting; Abstract 3501
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