EU-Zulassung für siRNA Inclisiran zur Behandlung von primärer Hypercholesterinämie oder gemischter Dyslipidämie1, *

• Inclisiran (Leqvio^®) ist dieerste small interfering RNA (siRNA),die zur Behandlung von Erwachsenen mit primärer Hypercholesterinämie (heterozygot familiär und nicht-familiär) oder gemischter Dyslipidämiezusätzlich zu einer Basis-Statin-Therapie oder anderen lipidsenkenden Therapien zugelassen wurde.^1–4,*
• Die zusätzliche Gabe von Inclisiran zu einer maximal tolerierten Statin-Therapie zeigte laut einer gepoolten Analyse der zulassungsrelevanten Phase-III-Studien ORION-9, -10 und -11 im Mittel eine signifikante (p < 0,0001) und anhaltende placebokorrigierte Senkung des LDL-Cholesterin (LDL-C)-Spiegels um bis zu 55% nach 17 Monaten.^2–4
• Inclisiran wird in der Erhaltungsphase zweimal pro Jahrper subkutaner Injektion verabreicht**–Sicherheit und Verträglichkeit liegen bis auf milde vorübergehende unerwünschte Ereignisse an der Injektionsstelle auf Placeboniveau.^1–4
• Kardiovaskuläre Erkrankungen stellen in Deutschland die häufigste Todesursache dar, und ca. 80 % aller Hochrisikopatienten erreichen nicht die per Leitlinien empfohlenen LDL-C-Werte.^5–8

Novartis gibt bekannt, dass die Europäische Kommission (European Commission, EC) die Zulassung für Inclisiran (Leqvio^®) zur Behandlung bei Erwachsenen mit primärer Hypercholesterinämie (heterozygot familiär und nicht-familiär) oder gemischter Dyslipidämie zusätzlich zu diätetischer Therapie ausgesprochen hat:

• in Kombination mit einem Statin oder einem Statin mit anderen lipidsenkenden Therapien bei Patienten, die mit der maximal tolerierten Statin-Dosis die LDL-C-Ziele nicht erreichen, oder
• allein oder in Kombination mit anderen lipidsenkenden Therapien bei Patienten mit Statin-Intoleranz oder für welche ein Statin kontraindiziert ist.¹

Herz-Kreislauf-Erkrankungen stellen in Deutschland nach wie vor die häufigste Todesursache dar.⁵ Als wichtigster Auslöser gilt die Atherosklerose, die zu Herzinfarkten, Schlaganfällen oder einer peripheren arteriellen Verschlusskrankheit führen kann. „Das Risiko kardiovaskulärer Ereignisse kann sehr wirkungsvoll über die dauerhafte Senkung des LDL-Cholesterins im Blut vermindert werden. Hierbei ist es von zentraler Bedeutung, die LDL-C-Werte der Betroffenen auf einem konstant niedrigen Level zu halten“,⁶ so Dr. André Schmidt, Chief Scientific Officer, Novartis Pharma Deutschland. „Trotz weitverbreitetem Einsatz von Statinen erreichen 80 % aller Hochrisikopatienten nicht die in den Leitlinien empfohlenenLDL-C-Zielwerte.^6–8 Mit der Zulassung des siRNA-Wirkstoffs Inclisiran hoffen wir,insbesondere diesen Hochrisikopatienten^¥, die trotz maximal tolerierter Statin-Therapie immer noch erhöhte LDL-C-Spiegel aufweisen, schon sehr bald eine gut verträgliche und effektive Behandlungsoption zur Verfügung stellen zu können. Inclisiran wird in der Erhaltungsphase nur zweimal jährlich per subkutaner Injektion verabreicht und kann damit auch die bestehende Adhärenz-Problematik adressieren.“

Die Zulassung basiert auf den Daten der Phase-III-Zulassungsstudien ORION-9, ORION-10 und ORION-11, in denen Patienten mit atherosklerotischer Herz-Kreislauf-Erkrankung (atherosclerotic cardiovascular disease, ASCVD), ASCVD-Risikoäquivalenten und heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie (HeFH) untersucht wurden. Die zusätzlicheGabe von Inclisiran zu einermaximal tolerierten Statin-Therapie zeigte laut einer gepoolten Analyse dieser drei Studien im Mittel eine signifikante (p < 0,0001) und anhaltende placebokorrigierte Senkung des LDL-C-Spiegels um bis zu 55 % nach 17 Monaten.^2–4 Das Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil war in den Zulassungsstudien, bis auf vorübergehende unerwünschte Ereignisse an der Injektionsstelle, die jedoch als mild oder moderat eingestuft wurden, vergleichbar mit Placebo.^2–4 Der Wirkstoffwird nach einer Anfangsdosis und einer erneuten Dosis nach drei Monaten alle sechs Monate subkutan durch eine medizinische Fachkraft verabreicht.^1–3 Inclisiran ist der erste und bisher einzige Vertreter der siRNA-Wirkstoffklasse zur Behandlung von Erwachsenen mit Hypercholesterinämie.¹

Die EU-Zulassung ist gültig in allen 27 Mitgliedsstaaten der EU. Norwegen, Island und Liechtenstein werden als Mitglieder des Europäischen Wirtschaftsraums (European Economic Area, EEA) entsprechende Entscheidungen auf Basis der EC-Zulassung treffen. Die U.S. Food and Drug Administration (FDA) prüft ebenfalls derzeit die Zulassung von Inclisiran zur Behandlung primärer Hyperlipidämie (einschließlich HeFH) bei erwachsenen Patienten mit erhöhtem LDL-C unter maximal tolerierter Statin-Dosis. Novartis hat die weltweiten Rechte zur Entwicklung, Herstellung und Vermarktung von Inclisiran im Rahmen einer Lizenz- und Kooperationsvereinbarung von Alnylam Pharmaceuticals, einem führenden Unternehmen im Bereich der auf RNA-Interferenz basierenden Therapien, erworben.

* Inclisiran wird bei Erwachsenen mit primärer Hypercholesterinämie (heterozygot familiär und nicht-familiär) oder gemischter Dyslipidämie zusätzlich zu diätetischer Therapie angewendet: in Kombination mit einem Statin oder einem Statin mit anderen lipidsenkenden Therapien bei Patienten, die mit der maximal tolerierbaren Statin-Dosis die LDL-C-Ziele nicht erreichen, oder allein oder in Kombination mit anderen lipidsenkenden Therapien bei Patienten mit Statin-Intoleranz oder für welche ein Statin kontraindiziert ist.¹
**Verabreicht durch eine medizinische Fachkraft mit einer initialen Injektion, einer weiteren Injektion nach drei Monaten und anschließend alle sechs Monate^1–3

Quellen
1.Leqvio^® Summary of Product Characteristics. Basel, Schweiz. Novartis 2020.
2.Raal F et al. Inclisiran for Heterozygous Familial Hypercholesterolemia. N Engl J Med 2020;382(16):1520–1530.
3.Ray KK al. Two Phase 3 Trials of Inclisiran in Patients with Elevated LDL Cholesterol. N Engl J Med 2020;382(16):1507–1519.
4.Wright RS. ORION, A pooled analysis of Phase III studies of inclisiran. Datenpräsentation auf der Jahrestagung des American College of Cardiology und dem World Congress of Cardiology (ACC.20/WCC Virtual), März 2020.
5.Statistisches Bundesamt (Destatis). Häufigste Todesursachen in Deutschland. 2018. Abrufbar unter: www.destatis.de/DE/Themen/Gesellschaft-Umwelt/Gesundheit/Todesursachen/_inhalt.html. Letzter Zugriff: Dezember2020.
6.Ference B et al. Impact of Lipids on Cardiovascular Health: JACC Health Promotion Series. J Am Coll Cardiol 2018;72:1141–1156.
7.Wong ND et al. Prevalence of the American College of Cardiology/American Heart Association statin eligibility groups, statin use, and low-density lipoprotein cholesterol control in US adults using the National Health and Nutrition Examination Survey 2011-2012. J Clin Lipidol 2016;10(5):1109–1118.
8.Ray KK et al. EU-Wide Cross-Sectional Observational Study of Lipid-Modifying Therapy Use in Secondary and Primary Care: the DAVINCI study. Eur J Prev Cardiol 2020; doi:10.1093/eurjpc/zwaa047.