HER2- Mammakarzinom: ADC beeinträchtigen die Effektivität nachfolgender Linien

Inwiefern wirkt sich die Behandlungssequenz auf das progressionsfreie Überleben von Patient:innen mit HER2^- Brustkrebs in späteren Linien aus? Das untersuchten Dr. Sara Nezirevic vom Vanderbilt-Ingram Cancer Center in Nashville und Kolleg:innen und fanden heraus: Mit der sequenziellen Anwendung von ADC kann sich die Effektivität der Behandlung verringern. Das gilt auch für eine nachfolgende Chemotherapie. 

Wachsende Optionen werfen Frage nach Sequenz auf

ADC wie Trastuzumab-Deruxtecan (T-DXd) und Sacituzumab-Govitecan (SG) haben die Prognose beim fortgeschrittenen Brustkrebs verbessert; das gilt auch für Erkrankte mit geringer oder fehlender HER2-Expression. Zu klären bleibt angesichts der wachsenden Zahl von Optionen unter anderem, ob bei Nutzung mehrerer ADC Kreuzresistenzen auftreten und wie die bestmögliche Reihenfolge aussieht. 

Die Forschenden schlossen in die retrospektive Kohortenanalyse 112 Erkrankte ein, die wegen eines fortgeschrittenen/metastasierten Mammakarzinoms SG und/oder T-DXd erhielten. 52,6 % litten an einem HR+ Tumor ohne klare HER2-Expression und 38,3 % an einem TNBC. Gemäß dem Behandlungsverlauf wurden die Teilnehmenden in drei Kohorten unterteilt:

• Kohorte A: ADCs sequenziell
• Kohorte B: ADC(s), dann Chemo
• Kohorte C: ADC1, Chemo, ADC2

Vor dem ersten Konjugat hatten sie median zwei Behandlungslinien im metastasierten Stadium erhalten, HR⁺ Erkrankte median eine Linie einer Endokrintherapie.

Welche Reihenfolge ist die beste?

Grundsätzlich erzielte das zuerst gegebene ADC eine längere Progressionsfreiheit als das zweite verabreichte. Das mPFS betrug für T-DXd als ADC1 6,6 Monate und als ADC2 3,4 Monate. Für SG waren die entsprechenden Werte 5,5 Monate bzw. 2,7 Monate. Hatten Erkrankte auch noch eine Chemotherapie durchlaufen (Kohorte C), so erreichte das mPFS 2,1 Monate (SG nach T-DXd und Chemo) bzw. 3,3 Monate (T-DXd nach SG und Chemo). Den Autor:innen scheint es zudem günstiger, das TROP2-gerichtete Präparat zuerst zu geben: In Kohorte A erreichte das mediane PFS 4,5 Monate für SG vor T-DXd und 3,1 Monate für T-DXd vor SG. 

Eine Chemotherapie wirkte ebenfalls länger, wenn Teilnehmende zuvor ein statt zwei ADC erhalten hatten. Nach T-DXd lag das mPFS bei 3,1 Monaten, nach SG bei 2,5 Monaten. Hatten Patient:innen beide ADC erhalten, schritt die Erkrankung trotz Zytostatika im Mittel schon 2,1 Monate später fort.

Wie steht es um Toxizität und Behandlungsdauer?

Bezüglich der Sicherheit verursachten T-DXd und SG bei 20,8 % respektive 61,5 % Ereignisse vom Grad ≥ 3. Therapieabbrüche kamen selten vor (10,7 % mit T-DXd; 2,1 % mit SG), jeweils gut drei Viertel der Behandelten mussten die Dosis reduzieren. Die Reihenfolge der ADC beeinflusste weder das Toxizitätsprofil noch die mediane Behandlungsdauer mit den Wirkstoffen.

Das Team um Dr. Nezirevic kommt zu dem Schluss, dass die sequenzielle Gabe von ADC das PFS verkürzt, es also durchaus eine reduzierte Effizienz und eventuelle Kreuzresistenzen zu bedenken gibt. Auch scheint sich die Behandlung mit den Konjugaten negativ auf den Erfolg einer späteren Chemotherapie auszuwirken. Es brauche weitere Studien, um die optimale Behandlungsreihenfolge zu klären und Biomarker zu ermitteln.

Quelle:
Nezirevic S et al. Breast Cancer Res Treat 2025; DOI: 10.1007/s10549-025-07818-z