HPV19 trieb rekurrentes, aggressives Plattenepithelkarzinom auf der Stirn junger Patientin

Während der Einfluss von UV-Exposition, Hauttyp, Alter und Geschlecht auf Plattenepithelkarzinome der Haut (SCC) gut belegt ist, bleibt die Bedeutung von kutanen humanen Papillomviren des Typs Beta (Beta-HPV) unklar. Bisher schrieben Wissenschaftler:innen ihnen vor allem einen indirekten Effekt auf die Karzinogenese zu. Dass diese Viren auch eine aktive Rolle einnehmen können, belegt der Fall einer Patientin, den ein Team um Dr. Peiying Ye, National Institute of Health, Bethesda, vorstellte.

Die 34-Jährige war in der Vergangenheit bereits an einer kryptokokkalen Meningitis erkrankt und litt an verschiedenen HPV-assoziierten Erkrankungen der Haut und Mukosa, die sich progredient verschlechterten. Dazu zählten Kondylome im Mundraum, diffuse verruciforme Läsionen und zahlreiche rekurrente kutane SCC an sonnenexponierten Stellen. Die Vulnerabilität der Frau führten die behandelnden Ärzt:innen auf eine Kombination aus ZAP70-Defizienz und biallelischen Varianten in RNF168 zurück, die zu einer Immundefizienz und Strahlensensitivität führen. 

Die Autor:innen kamen mit der Patientin in Kontakt, nachdem sich ein invasives SCC an ihrer Stirn als resistent gegenüber aggressiver Resektion und Immuntherapien erwies. Der Tumor hatte einen Durchmesser von 5,2 cm und wies ein hohes klinisches Risiko für weitere Rezidive und eine Metastasierung auf. In einer molekulargenetischen Analyse fanden sich im Malignom eine nur moderat ausgeprägte UV-Signatur, eine geringe Mutationslast und keine geläufigen Treibermutationen. Die Wissenschaftler:innen entdeckten andererseits integrierte HPV19-DNA an mehreren Stellen im Genom sowie eine starke Expression der viralen Onkogene E6 und E7.

Immundefekt fördert HPV-Krebs

Die ZAP70-Alterationen der Erkrankten beeinträchtigten die Signaltransduktion des T-Zell-Rezeptors und infolgedessen die T-Zell-Aktivierung und -Proliferation. Der resultierende zelluläre Immundefekt betraf auch die Reaktion auf HPV-spezifische Onkopeptide, weshalb die Wissenschaftler:innen ihn als kausal für die hohe Rate virusassoziierter Hauterkrankungen ansahen.

Nach Ausschluss von Fernmetastasen erhielt die Patientin eine multimodale Behandlung. Sie bekam zum einen eine Kombinationstherapie mit Cetuximab, 5-FU und Cisplatin, gefolgt von einer kutanen SCC-Prophylaxe mit Capecitabin und Nicotinamid. Zum anderen führten die Behandelnden eine haploidentische HSCT mit ZAP70-wildtypischem Spendergewebe durch, um die zugrunde liegende Immundefizienz zu adressieren. Nach der Transplantation heilten alle HPV-assoziierten Hauterkrankungen aus und dies hat 35 Monate später weiter Bestand. In vitro schien die TCR-Signaltransduktion vollständig wiederhergestellt und die Forschenden konnten eine Expansion HPV19-spezifischer T-Lymphozyten nachweisen.

Dass sich alle HPV-assoziierten Erkrankungen nach der Transplantation zurückbildeten, zeigt gemäß den Expert:innen, dass Beta-HPV-Viren bei bestimmten Personen mit Defekten in der adaptiven T-Zell-Antwort direkt an der kutanen Karzinogenese beteiligt sind. Dann könnten die gestörte Anti-HPV-Immunreaktion und unkontrollierte Expression viraler Onkogene zu SCC mit aggressiven klinischen und histologischen Eigenschaften beitragen.

Quelle:
Ye P et al. N Eng J Med 2025; 393: 469-478; DOI: 10.1056/NEJMoa2502114