Mikroben mit Einfluss auf Krebsverlauf und Therapie

Im Darm lebende Mikroorganismen scheinen mit der Entstehung und dem Fortschreiten von Krebs sowie mit der Reaktion auf Krebstherapien assoziiert zu sein. Das könnte neue Wege öffnen, um die Prognose zu verbessern.

Das Mikrobiom nimmt Einfluss auf systemische Immunprozesse, Inflammation und die Barrierefunktion der Mukosa. In einem aktuellen Review berichten Dr. Estefania Fernandez und Kolleginnen über die Zusammenhänge zwischen Mikrobiom und Tumorentwicklung.

In präklinischen Studien wurden Mechanismen identifiziert, mit denen Mikroben die Antitumorimmunität beeinflussen. So erwies sich die Therapie mit Cyclophosphamid als assoziiert mit einer Abnahme der Integrität des Darmepithels. Dies gibt Mikroorganismen die Chance, sich in mesenterische Lymphknoten zu bewegen und dort die Reifung naiver T-Zellen zu T-Zellen mit Antitumoraktivität zu induzieren.

Mikrobendichte rund um Tumoren scheint bedeutsam

Auch Bakterien in der Mikroumgebung des Tumors können offenbar die Antitumorimmunität und Tumorbiologie verändern. Unter anderem in kolorektalen Karzinomen fanden sich Bereiche mit höherer und mit geringerer Keimdichte. Eine hohe Dichte war v. a. in schlecht vaskularisierten Regionen zu beobachten und mit einer verminderten lokalen Funktion von Immunzellen assoziiert. Als günstig für das Überleben erwies sich eine hohe Diversität in der Tumormikroumgebung, wie Studien beim Pankreaskarzinom zeigten. Die Diversität ging zudem mit einer höheren Konzentration zytotoxischer T-Zellen einher.

Das Mikrobiom beeinflusst auch die Wirkung von Tumortherapien, z. B. die von Immuncheckpointinhibitoren, Stammzelltransplantationen und CAR-T-Zellen. Ein verbessertes Outcome ließ sich bei hoher Diversität von Mikroben erzielen. Geht der Therapie mit Checkpointinhibitoren eine mit Breitspektrumantibiotika voraus, mindert dies die Überlebensprognose signifikant, wie Kohortenstudien ergaben. In einem Mausmodell bewirkten Breitspektrumantibiotika eine Dysbiose, was zu einem Efflux immunsuppressiver T-Zellen aus dem Darm und einem verminderten Ansprechen auf die Immuntherapie führte.

Manche Organismen im Tumor rufen eine Resistenz gegen Zytostatika hervor. Gezeigt wurde z. B., dass Gammaproteobakterien in Pankreaskarzinomen eine Resistenz gegen Gemzitabin induzieren können, indem sie den Wirkstoff in seine inaktive Form metabolisieren. In klinischen und präklinischen Studien hat man darüber hinaus gesehen, dass eine geringe Diversität des Darmmikrobioms mit vermehrten Nebenwirkungen assoziiert ist.

Die Modulation des Mikrobioms könnte also eine Strategie werden, um Krebstherapien effektiver zu machen. Die Forschung dazu steht noch am Anfang. In zwei kleinen Studien haben Patientinnen und Patienten mit metastasiertem malignem Melanom, das unter Checkpointinhibition progredient wurde, eine fäkale Mikrobiotatransplantation von Behandelten mit kompletter Response erhalten. Dann wurde der Checkpointinhibitor wieder angesetzt. Tatsächlich sprachen einige Personen darauf erneut an.

Intratumorale Mikroorganismen, die mit ungünstigen Effekten auf die Tumorprogression einhergehen, könnten auch gezielt eliminiert werden. Erfolgreich versucht wurde dies z. B. in einem präklinischen Darmkrebsmodell bei Fusobacterium nucleatum mit Metronidazol. Das Tumorwachstum ließ sich durch Keimreduktion eindämmen.

Quelle: Fernandez E et al. JAMA 2025; doi: 10.1001/jama.2025.2191