Helfer für die PDAC-Behandlung
Die meisten Pankreaskarzinom-Fälle werden spät diagnostiziert – neue Therapien könnten die Prognose verbessern.
© Jo Panuwat D – stock.adobe.com
Mit dem Wirkstoff Talabostat kann das Immunsystem reprogrammiert werden, was sich für die Behandlung des metastasierten duktalen Adenokarzinoms des Pankreas (mPDAC) als nützlich erweisen könnte. Talabostat (BXCL701) hemmt unspezifisch die Dipeptidylpeptidasen (DPP) 4, 8 und 9 sowie das Fibroblastenaktivierungsprotein. Alle werden in PDAC-Zellen überexprimiert, berichtete Prof. Dr. Benjamin Adam Weinberg von der Georgetown Universität in Washington DC.1
Im Tiermodell verbesserte sich die Wirksamkeit von PD1-Inhibitoren, wenn Talabostat zusätzlich verabreicht wurde. Als Einzelsubstanz oder in Kombination mit Chemotherapie ist es nicht gegen Krebszellen wirksam. Bei Talabostat-Exposition ließ sich in vitro und in vivo aber unter anderem eine Aktivierung des Inflammasoms und eine Expression des Chemokins CXCL9 nachweisen, das CXCR3+ Lymphozyten anlockt und aktiviert. Daher könnte der DPP-Inhibitor synergistisch mit Immuntherapien wirken.
In der offenen, einarmigen Phase-2-Studie EXPEL PANC wurde die Kombination von Talabostat und Pembrolizumab geprüft (s. Kasten). Den primären Endpunkt, das radiologisch beurteilte PFS nach 18 Wochen, erreichten vier von 16 auswertbaren Patient:innen. Ein partielles Ansprechen wiesen drei der 18 diesbezüglich auswertbaren Personen auf (17 %) und 22 % hatten eine stabile Erkrankung. Damit lag die Krankheitskontrollrate bei 39 %. Das entspreche etwa den Chemotherapieergebnissen der NAPOLI-1-Studie in der Zweitlinie, erläuterte Prof. Weinberg.
Studiendesign EXPEL PANC
Teil nahmen mPDAC-Patient:innen, die bereits eine Chemotherapie wegen dieser Erkrankung erhalten hatten. Aufgrund der bekannten Nebenwirkung Hypotonie wurde Talabostat an Tag 1–7 zunächst in einer Dosis von 0,2 mg p. o. zweimal täglich verabreicht. Ab Tag 8 erhöhten die Behandelnden die Dosis auf 0,3 mg p. o. zweimal täglich an den Tagen 1–14 eines 21-tägigen Zyklus, wenn keine dosislimitierende Hypotonie aufgetreten war. Die Patient:innen erhielten zusätzlich Pembrolizumab i. v. in einer Dosis von 200 mg an Tag 1 alle 21 Tage.
Fortschritte bei PDAC-Therapie
Drei Teilnehmende waren mehr als sechs Monate progressionsfrei, andere zeigten sehr rasch einen Progress. Das mediane PFS betrug 2,3 Monate, das mediane Gesamtüberleben war noch nicht erreicht. Analysen der vor Therapiebeginn und unter der Behandlung genommenen Biopsien sollen Aufschluss darüber geben, welche Erkrankten genau von Talabostat plus Pembrolizumab profitieren.
Einen anderen Ansatz verfolgt die Therapie mit dem internalisierenden zyklischen Peptid Certepetid. Es soll eine zusätzliche aktive Aufnahme von Chemotherapeutika in die Tumorzellen ermöglichen und zu einer größeren Akkumulation der Zytostatika führen. Forschende prüften in der randomisierten Phase-2-Studie AGITG ASCEND Certepetid placebokontrolliert in Kombination mit Gemcitabin und nab-Paclitaxel, berichtete Prof. Dr. Andrew Dean, St John of God Subiaco Hospital, Perth.2
In Kohorte A erhielten die Teilnehmenden Certepetid als einzelne Dosis, in Kohorte B bei jeder Chemotherapieinfusion etwa vier Stunden nach Gemcitabin ein zweites Mal. Die Sechs-Monats-PFS-Rate betrug in der Prüfgruppe 60,8 % vs. 25 % in der Kontrolle. Das mediane PFS erreichte 7,5 Monate vs. 4,7 Monate (HR 0,60; 95%-KI 0,34–1,07; p = 0,08). Beim OS zeigte sich noch kein klarer Vorteil für Certepetid. Die Gesamtansprechrate von 45,2 % vs. 19 % war aber vielversprechend.
Certepetid zusätzlich zur Standardchemotherapie führte zu etwas mehr Nebenwirkungen ≥ Grad 3 als Placebo. Die Toxizität entsprach laut Prof. Dean aber dem Erwarteten und war problemlos beherrschbar. Aufgrund der hohen Sechs-Monats-PFS-Rate wird Certepetid als neues Therapeutikum beim PDAC weiterentwickelt.
Quellen:
1. Weinberg F et al. ESMO Gastrointestinal Cancers Congress 2025; Abstract 259MO
2. Dean A. ESMO Gastrointestinal Cancers Congress 2025; Abstract 260MO
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